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un agent pathogène constitué d’une protéine dont la conformation ou le repliement est anormal et qui ne dispose pas d’acide nucléique comme support de l’information infectieuse De Wikipédia, l'encyclopédie libre
Pour les articles homonymes, voir prion.
Le prion est un type de protéine naturellement présent dans l'organisme dans sa forme cellulaire (PrPC) susceptible de donner une forme pathogène PrPSc par une mauvaise conformation ou repliement. Cette forme pathogène est capable de transmettre cette forme mal repliée à des variantes normales de la même protéine. Ces prions dits pathogènes caractérisent plusieurs maladies neurodégénératives mortelles et transmissibles chez l'homme et de nombreux autres animaux. On ignore encore ce qui cause le mauvais repliement de la protéine normale, mais la structure tridimensionnelle anormale est soupçonnée de conférer des propriétés infectieuses, en reconfigurant les molécules de protéines voisines dans la même forme. Le rôle infectieux d'une protéine contraste avec tous les autres agents infectieux connus tels que les viroïdes, les virus, les bactéries, les champignons et les parasites, qui eux contiennent tous des acides nucléiques (ADN, ARN ou les deux comme support de l’information infectieuse). Le terme « prion » dont la paternité revient à Stanley Prusiner et remonte à 1982, serait soit l’acronyme de PROteinaceous INfectious particle (particule protéique infectieuse)[2],[3] — « pro-in » étant réarrangé en « prion » pour en simplifier la prononciation[4] —, soit, selon d'autres sources, l'acronyme de PRoteinaceous Infectious ONly[5].
| Domaine | Aminoacuea |
|---|
Taxons de rang inférieur
On distingue les prions de mammifères qui infectent l'humain et différentes espèces animales, des prions retrouvés chez les champignons comme chez Saccharomyces cerevisiae (levure de boulanger).
Les prions de mammifères sont les agents causaux responsables des encéphalopathies subaiguë spongiformes transmissibles (ESST) ou maladies à prion. Parmi les ESST les plus connues, on peut citer :
L’ensemble de ces maladies se caractérise par une dégénérescence du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) liée à la propagation ou multiplication de prions chez l’hôte infecté.
D'un point de vue anatomopathologique, on observe ainsi au niveau de l'encéphale la formation de vacuoles (donnant un aspect spongieux au cerveau, d'où le nom de spongiforme dans ESST), une mort des neurones, une gliose (multiplication des astrocytes et de la microglie) et l'accumulation d'une protéine de l'hôte, la PrPC (abréviation de protéine prion cellulaire, l'isoforme normale), sous une conformation anormale (ou mal repliée) alors dénommée PrPSc (abréviation de protéine prion de la scrapie)[6].
Des prions atypiques, apparemment également pathogènes mais probablement sporadiques, ont aussi été observés au moment de la percée d'ESB de 2011 en Europe, au Japon, aux États-Unis et au Canada[7].
Le prion pathologique ou protéine PrPSc est une forme spéciale de la protéine normale PrPC qui est présente à l’état naturel et est impliquée dans le fonctionnement normal de la cellule notamment au niveau des microdomaines Raft de la membrane plasmique[11]. Les fonctions de PrPC ne sont pas encore intégralement connues mais semblent essentielles. En effet, la protéine PrPC était présente avant la spéciation des mammifères, ce qui signifie que tous les mammifères (et donc l'humain) sont susceptibles de développer des maladies à prions. La protéine PrPC est impliquée dans le développement du système nerveux chez l'embryon. Chez l'adulte, elle est exprimée essentiellement dans le cerveau et la moelle épinière (neurones et glie). Elle est impliquée dans les processus de différenciation et d’adhésion des cellules entre elles[11]. Elle aurait aussi un rôle protecteur antioxydant et vis-à-vis de la mort cellulaire programmée ou apoptose[11]. Cette protéine aurait également un rôle dans le repliement d’autres protéines.
Selon l'équipe du Dr Scott (), la protéine normale, étudiée chez le rat, présente des accumulations particulières à l'intérieur des cellules du pancréas spécialisées dans la production d'insuline, et les rats prédisposés au diabète présentent 3 fois plus de cellules productrices d'insuline avec des amas de protéines PrPC. Le taux de PrPC dans le pancréas d'un rat normal change fortement dans les un à trois jours suivant l'administration de concentrations élevées de sucre via le sang. La protéine PrPC pourrait être impliquée dans le diabète de type 1 ou juvénile, maladies caractérisées par une attaque par le système immunitaire des cellules produisant l'insuline (dans le pancréas)[12].
Le prion pathologique est une protéine PrPC repliée différemment, notée PrPSc. La PrPSc résulte d’une modification de la structure tridimensionnelle de PrPC. Elle provoque les maladies à prions (maladie de la vache folle, ou encéphalopathie spongiforme bovine, maladie de Creutzfeldt-Jakob, tremblante du mouton, Chronical Wasting Disease ou maladie du dépérissement chronique des cervidés). Lors de l'infection, l'agent prion, agent pathogène responsable de l'infection, pénètre le neurone, où pour des raisons et par un mécanisme encore mal compris il se multiplie, en dépliant/repliant les protéines PrPC en protéines PrPSc, forme qui n'est plus dégradée par protéolyse et qui, par accumulation dans la cellule, finit par la tuer et former des plaques de dépôts dans le cerveau.
Dans toutes ces maladies, aucun acide nucléique (ADN/ARN) n’a pu être spécifiquement associé à l’infectiosité, comme a pu l'être la protéine PrPSc. On parle d'agent transmissible non conventionnel (ATNC).
Les maladies à prions sont transmissibles d’un individu à l'autre et dans une certaine mesure d'une espèce à l’autre.
Deux formes atypiques de prions pathogènes nommées BSE-H et low-type BSE-L, aux symptômes proches chez l'animal de laboratoire de ceux de l'ESB, mais différents de ceux qui causent l'ESB, probablement sporadiques ont été récemment découvertes[7]. Leur origine bovine confirme que l'agent de l'ESB peut effectivement être lui-même un prion bovin muté.
Au moins un prion pathogène (celui qui cause la maladie débilitante chronique des cervidés) affecte la faune sauvage en liberté et circule dans l'environnement, en Amérique du Nord, et depuis peu en Europe du Nord[9].
On cherche encore à mieux comprendre l'occurrence de ce prion[13] et son « écologie »[14] ainsi que celles d'autres prions pathogènes (provenant d'élevages bovins et ovins) et la manière dont ils circulent dans l'environnement[15],[16] où l'on sait qu'ils peuvent persister durant plus de 15 ans[17], notamment dans le sol où ils restent infectieux[18],[19].
Avec l'amélioration des seuils de sensibilité des outils de dosages, l'évaluation des charges environnementales de prions dans le sol et l'eau a commencé à se préciser dans les années 2000. TA Nichols et al. ont ainsi en 2009 recherché et détecté le PrPCWD dans de l'eau prélevée dans une zone d'endémie de la maladie débilitante chronique (CWD), durant la fonte des neiges[20]. Les tests (de type bioessai) ont indiqué des taux de PrPCWD inférieurs aux seuils considérés comme infectieux, mais confirmant la présence à bas bruit (« très faibles concentrations ») de PrPCWD dans l'environnement, la persistance et l'accumulation de prions dans l'environnement[20], posant par exemple la question d'éventuelles accumulation dans le sédiment ou une éventuelle bioconcentration par des organismes aquatiques filtreurs (moules d'eau douce, éponges d'eau douce, larves d'invertébrés...).
En 2014, Rasmussen et al. se demandent si les plantes pourraient contribuer à la dispersion de maladies à prion[21] ; après avoir exposé des plants de blé intacts à des prions infectieux (PrPTSE) durant 24 h dans trois études répétées avec PrPTSE, le prion a été retrouvé lié aux racines, mais n'a pas pu être détecté dans la tige ni les feuilles par les méthodes employées. Les auteurs ont conclu que dans le cas du blé, si des prions sont transportés des racines aux tiges, ils le sont à des niveaux inférieurs aux seuils détectables par le Western blot et les kits de diagnostic IDEXX ou Bio-Rad.
Par contre une étude faite aux États-Unis (où un grand nombre de cervidés porteurs ou potentiellement porteurs de prions pathogènes ont été tués et enterrés, pour lutter contre l'extension de la CWD, ou "cachexie chronique"), portée par le Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas (Houston) a en effet montré en 2015 que les plantes sont aussi vectrices de prions, et potentiellement de deux manières :
Les animaux atteints de maladies à prions doivent suivre un cursus d'incinération spécifique[28]. C'est ainsi que les animaux (humains inclus) non diagnostiqués ou mal diagnostiqués peuvent contribuer à la propagation de maladies, les prions résistent à une exposition à forte température dans des conditions hydrodynamiques sèche. De surcroît, les prions sont extrêmement légers et faiblement dense[29].
Les crématoriums sont théoriquement conçus pour détruire par pyrolyse les prions, pourvu que ces derniers ne s'envolent pas en cours de processus par un phénomène de convection thermique.
Les maladies à prions provoquent une dégénérescence du système nerveux central qui est toujours fatale :
En mars 1996, est apparue une forme clinique chez le sujet jeune (< 30 ans), appelé nouveau variant de la maladie de Creutzfeld-Jakob, dont le lien avec l’ESB a été prouvé ensuite. La transmission serait due probablement à l’ingestion de viande bovine contaminée par l’ESB. Le prion est également la cause d’autres maladies humaines : le kuru aujourd’hui disparu (touchant des tribus Foré de Nouvelle-Guinée qui avaient la particularité culturelle de manger le cerveau de morts lors de rites anthropophages mortuaires et qui a été la 1re encéphalopathie spongiforme humaine dont la transmissibilité au singe a été démontrée), la maladie de Gertsmann-Sträussler-Scheinker et l’insomnie fatale familiale.
Il existe d’autres maladies neurologiques comportant des accumulations de protéines anormales, telles la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. La responsabilité d’un prion n’a toutefois pas été démontrée dans ces cas, bien qu’il puisse coexister.
Les données disponibles proviennent d’expérimentation de transgenèse sur des souris/hamsters à qui on a retiré le gène de la protéine PrPC et qui donc ne possèdent plus cette protéine, ou dont on peut stopper à volonté la production de protéine PrPC. Ces travaux permettent d’élucider peu à peu les fonctions de la protéine. Certaines souris dépourvues de protéine par knock-out du gène prnp codant cette protéine, sont viables et fertiles, sans phénotype apparent. D'autres développent une mort neuronale massive au niveau du cervelet. Cette mort est due à une autre protéine, paralogue à la protéine saine PrPC, appelée Doppel (Dpl).
Ce sont plus des modèles expérimentaux que de véritables prions puisqu’il manque dans ces cas la notion d'«infection». Les « PrPC » de levure ne forment pas des protéines prion comme chez les animaux, mais sont en réalité des protéines (souvent de choc thermique) qui en miment le comportement : dans certaines conditions de stress, elles changent de conformation et s'accumulent, perturbant le fonctionnement cellulaire de la levure.
Quand la machinerie et les composants nécessaires (ARN-polymérase, ribosome, etc.) sont présents, il est possible de fabriquer des protéines à partir de l’ADN conformément au programme qu’il contient. Toutefois, à composition identique, une protéine peut posséder plus d’une façon de se replier, soit des conformations différentes.
On a constaté que la protéine prion anormale favorise un type de repliement anormal. Or la fonctionnalité de la protéine dépend de son bon ou mauvais repliement.
Le plus puissant ordinateur du monde (en 2004), Blue gene, a été commandé par le Laboratoire national de Lawrence Livermore pour étudier de façon systématique, par simulation, les repliements de protéines en présence et en l’absence de prions.
La levure de bière pourrait être un modèle expérimental intéressant : certaines de ses protéines ont des propriétés de « contagion de forme » qui évoquent celles des prions, même si l’assimilation à ces dernières est discutée.
Le diagnostic d'une maladie à prions est fait sur des prélèvements de tissus neurologiques obtenus post-mortem. Chez l'animal, le mouton ou la vache, la technique utilisée en routine est basée sur la détection de la protéine prion pathologique par technique immunologique (ELISA et/ou Western-Blot). Les techniques biochimiques sont préférées aux techniques immunohistochimiques car elles permettent de réaliser des analyses en série sur des milliers de bêtes. Ils sont réalisés dans les laboratoires vétérinaires départementaux. Pour la vache folle, tout résultat positif est vérifié dans le laboratoire de référence de la vache folle de l'ANSES (ex AFSSA) à Lyon. Chez l'humain, on utilise trois types de techniques permettant de faire le diagnostic de maladie à prions :
Les deux premières techniques sont généralement faites en France dans douze services d'anatomocytopathologie membres d'un réseau focalisé sur les maladies à prions humaines ; en France, les techniques biochimiques ne sont réalisées que dans deux laboratoires hospitaliers équipés d'installations P3 dédiées uniquement aux agents transmissibles non conventionnels (Groupement hospitalier Est, HCL, Lyon et La Pitié-Salpétrière, APHP, Paris)[30].
De manière beaucoup plus rare, le prion peut être détecté à partir de tissu cérébral obtenu par biopsie. Ce geste ne doit être réservé que dans des cas où un diagnostic alternatif curable (encéphalite virale....) est évoqué. Enfin, lors d'une suspicion d'une maladie de Creutzfeldt-Jakob liée à la vache folle (v-MCJ), la recherche de la protéine prion pathologique peut être réalisée sur du tissu d'amygdale obtenue par amygdalectomie. Ce geste invasif ne doit être réalisé qu'avec des arguments solides pour la suspicion de v-MCJ.
Malheureusement, actuellement, du fait d'un manque de sensibilité, la recherche des prions ne se fait pas dans les liquides biologiques classiques (urines, sang ou liquide céphalo-rachidien).
En gagnant en sensibilité (détection d’un faible nombre de particules), on espère pouvoir faire, dans l’avenir, un diagnostic par une simple prise de sang sur un sujet vivant.
Le 27 juillet 2021, l'Anses, le CEA, le CNRS, l'INRAE et l'Inserm, en lien avec les ministères de l'enseignement de la recherche et de l'innovation et de l'agriculture et de l'alimentation, ont décidé de suspendre pour trois mois l'ensemble de leurs recherches et expérimentations sur les maladies des prions. Cette décision vient à la suite de la découvert d'un cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob contracté par une agent à la retraite ayant travaillé dans un laboratoire sur les prions[31]. Ce moratoire a été prolongé jusqu'à fin 2021 et une mission d'inspection a été diligentée[32].
Le décès de l'agent à la retraite en novembre 2021 fait suite à celui de Émilie Jaumain le qui avait contracté la maladie en 2010 lors d'un accident de manipulation[32]. Un rapport d'inspection avait été réalisé, en , sur la sécurité dans les laboratoires de recherches à la suite de l'évènement[33].
Il repose sur :
Un vaccin est difficile à trouver du fait de la présence de la protéine normale dans l'organisme. Des chercheurs helvétiques ont donc modifié les gènes des souris pour que leurs lymphocytes B fabriquent des anticorps qui sauront différencier un PrPSc d'un PrPC normal. Néanmoins, il n’existe à ce jour pas de vaccin, ni de sérum ayant démontré une efficacité.
Les principaux obstacles à un traitement efficace sont qu’il s’agit de maladies de l’encéphale, séparé de la circulation sanguine par une barrière hémato-encéphalique empêchant le passage de la plupart des molécules et que le système immunitaire ne reconnaît pas ce type d'agents infectieux.
Les progrès de la modélisation informatique ont permis aux scientifiques d'identifier des composés qui peuvent servir de traitement pour les maladies à prions. Par exemple, des chercheurs ont découvert une protéine chaperone capable de se lier à la protéine PrPC et de stabiliser cette conformation, ce qui réduit la quantité de protéine prion cytosolique (PrPSc) nuisible[34].
D'après le site de l'ANSM dans son rapport v2018 du Protocol Standard Prions[35], une réduction de l'infectiosité est observée par application des traitements suivants sur du matériel contaminé :
Mais ces procédés ne sont que partiellement efficace et sont nommées « traitements comparateurs », afin de servir d'étalon de référence pour la recherche de moyen d'éradication plus efficace[35].
De même, le rapport «WHO Infection Control Guidelines for Transmissible Spongiform Encephalopathies» de l'OMS[36] présente le fait qu'il n'existe aucun moyen efficace de faire disparaître totalement le prions. Le rapport de l'OMS souligne certains procédés comme l'autoclave ne peuvent que très partiellement désactiver le prions.
Puisque aucune de ces méthodes n’offre une garantie absolue ; le procédé actuel combine le traitement chimique au traitement thermique. Les déchets inactivés par ces méthodes doivent ensuite être incinérés dans un centre agréé.
En 2004, l’Institut de génétique humaine (IGH), à Montpellier, a déposé un brevet pour leur découverte de la dégradation par l’action combinée du cuivre et d’un agent oxydant comme l’eau oxygénée[37].
La recherche sur le prion a fait l’objet de deux prix Nobel de physiologie ou médecine :
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