Ancienne rue de la commune de Montmartre, cette voie provient de la rectification et de l'aménagement de plusieurs chemins de terre et sentiers conduisant de la barrière Blanche, la place Blanche, au haut de la butte Montmartre.
Un jour de l'année 1809, NapoléonIer décide de se rendre à l'église Saint-Pierre de Montmartre pour voir le télégraphe Chappe qui y est installé. À cette époque, l'accès à l'église ne peut se faire que par le «Vieux-Chemin», actuelle rue Ravignan. Ce chemin est en très mauvais état et l'Empereur est contraint de finir à pied, laissant son cheval à la hauteur de l'actuelle place Émile-Goudeau. Le curé, Jacques-Christophe Cayres de Blazère, lui signale l'intérêt de créer une voie ayant une pente plus adaptée à la circulation. L'Empereur lui donna satisfaction en créant l'actuelle rue Lepic[2],[3].
D'abord dénommé «chemin Neuf» – le «Vieux-Chemin» étant l'actuelle rue Ravignan –, cette voie prit en 1852 le nom de «rue l'Empereur» puis celui de «rue Royale» et enfin en 1864 son nom actuel[4].
No56: siège de Vandoren, manufacture de becs et anches pour clarinettes et saxophones, fondée en 1905[réf.nécessaire]; l'immeuble a été construit en 1931.
No66: la salle du Grenier jaune, où eurent lieu des représentations du laboratoire théâtral Art et Action[12].
No68: le poète Paul Fort s'installa aux environs de 1900 au rez-de-chaussée en compagnie de la poétesse Margot-mon-Page avant de vivre rue Gay-Lussac[réf.nécessaire].
No73: entre ce numéro et le no13 de l'avenue Junot, emplacement du moulin Vieux, premier des moulins édifiés en haut de la butte (déjà cité en 1591) puis disparu en 1860[réf.nécessaire].
Nos85 et 87: emplacement du moulin de la Petite-Tour ou de la Tour-à-Rollin, construit en 1647.
No87: un des nombreux lieux d'habitation à Montmartre, après 1882, du peintre Adolphe Willette[réf.nécessaire], également celle des imprimeurs et graveurs Auguste et Eugène Delâtre, qui s'y installe après avoir quitté le no92 et avant de s'installer au no97, et ensuite au no102 de la même rue[13].
Dans les années 1950-1960 a lieu une course de lenteur réservée aux véhicules automobiles. Le vainqueur est celui qui avait mis le plus de temps pour rejoindre l'arrivée[réf.nécessaire].
Bernard Dimey a écrit et clamé un poème intitulé Au Lux-bar. Il y décrit l'ambiance d'un troquet de la rue Lepic.
Louis Renault a gagné un pari et obtint son premier gros succès commercial[20] en gravissant au volant de sa petite voiture et devant une foule étonnée, toute la rue Lepic. C'était le soir de Noël 1898, et «monsieur Louis» repartit avec 12 commandes.
Henri Loyrette, Degas, 1991, cité par Blandine Bouret in «Mémoires des lieux. Les ateliers du bas-Montmartre. II: autour de la place Pigalle», La Gazette de l'Hôtel Drouot, no22, , p.44-46.