Σιμετιδίνη

Η σιμετιδίνη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Tagamet μεταξύ άλλων, είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα ισταμίνης H₂ που αναστέλλει την παραγωγή οξέων του στομάχου.^[6][7][8] Χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία της καούρας και των πεπτικών ελκών.^[9]

Σιμετιδίνη

Ονομασία IUPAC
1-cyano-2-methyl-3-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Tagamet, άλλες
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682256
Δεδομένα άδειας	ΗΠΑ FDA: Cimetidine
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	AU: B1 US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Οδοί χορήγησης	Από το στόμα, ενδομυικά, ενδοφλεβίως[1]
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	AU: Μόνο με συνταγή (S4) UK: Prescription-only (POM) US: ℞-only (αν και τα 200 mg είναι διαθέσιμα και χωρίς συνταγή)
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα	60–70%[2][3]
Πρωτεϊνική σύνδεση	13–25%[3][4]
Μεταβολισμός	Ήπαρ[3]
Μεταβολίτες	• Σουλφοξείδιο της σιμετιδίνης[3] • Υδροξυσιμετιδίνη[3] • Γουανυλουρίας σιμετιδίνης[3]
Έναρξη δράση	30 λεπτά[5]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	123 λεπτά (~2 ώρες)[4]
Διάρκεια δράσης	4–8 ώρες[1]
Απέκκριση	Ούρα[4]
Κωδικοί
Αριθμός CAS	51481-61-9 Y
Κωδικός ATC	A02BA01
PubChem	CID 2756
IUPHAR/BPS	1231
DrugBank	DB00501 Y
ChemSpider	2654 Y
UNII	80061L1WGD Y
KEGG	D00295 Y
ChEBI	CHEBI:3699 Y
ChEMBL	CHEMBL30 Y
Συνώνυμα	SKF-92334[6]
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C10H16N6S
Μοριακή μάζα	252,34 g·mol−1
SMILES CC1=C(N=CN1)CSCCNC(=NC)NC#N
InChI InChI=1S/C10H16N6S/c1-8-9(16-7-15-8)5-17-4-3-13-10(12-2)14-6-11/h7H,3-5H2,1-2H3,(H,15,16)(H2,12,13,14) Y Key:AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Η ανάπτυξη των μακράς-δράσης ανταγωνιστές υποδοχέα Η₂ με λιγότερες αλληλεπιδράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η ρανιτιδίνη και η φαμοτιδίνη, μείωσε την χρήση της σιμετιδίνης, και αν και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται, η σιμετιδίνη δεν είναι πλέον μεταξύ των πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων ανταγωνιστών του υποδοχέα H₂.^{[εκκρεμεί παραπομπή]}

Η σιμετιδίνη αναπτύχθηκε το 1971 και τέθηκε σε εμπορική χρήση το 1977.^[10][11] Η σιμετιδίνη εγκρίθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1976 και εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για συνταγογράφηση το 1979.^[12]

Ιατρικές χρήσεις

Η σιμετιδίνη χρησιμοποιείται για την αναστολή της παραγωγής γαστρικού οξέος και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της καούρας και των πεπτικών ελκών.

Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η σιμετιδίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των κοινών κονδυλωμάτων, αλλά πιο αυστηρές διπλές-τυφλές κλινικές δοκιμές διαπίστωσαν ότι δεν ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο.^[13][14][15]

Τα αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν ευεργετικό ρόλο ως πρόσθετη θεραπεία στον καρκίνο του παχέος εντέρου.^[16]

Η σιμετιδίνη αναστέλλει τη δράση της συνθάσης ALA και ως εκ τούτου μπορεί να έχει κάποια θεραπευτική αξία στην πρόληψη και τη θεραπεία οξέων προσβολών πορφυρίας.^[17][18]

Παρενέργειες

Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμετιδίνης περιλαμβάνουν διάρροια, εξανθήματα, ζάλη, κόπωση, δυσκοιλιότητα και μυϊκό πόνο, που είναι συνήθως ήπιες και παροδικές.^[19] Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να εμφανιστεί ψυχική σύγχυση στους ηλικιωμένους. Λόγω των ορμονικών της αποτελεσμάτων, η σιμετιδίνη σπάνια μπορεί να προκαλέσει σεξουαλική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας λίμπιντο και στυτικής δυσλειτουργίας και γυναικομαστίας (0,1-0,2%) σε άνδρες κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.^[20][21] Σπάνια, έχει αναφερθεί διάμεση νεφρίτιδα, κνίδωση και αγγειοοίδημα με θεραπεία με σιμετιδίνη. Η σιμετιδίνη σχετίζεται επίσης συνήθως με παροδική αυξημένη δραστηριότητα αμινοτρανσφεράσης. Η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια.^[22]

Υπερβολική δόση

Η σιμετιδίνη φαίνεται να είναι πολύ ασφαλής σε υπερβολική δόση, χωρίς να προκαλεί συμπτώματα ακόμη και με μαζικές υπερδοσολογίες (π.χ. 20 g).^[23]

Αλληλεπιδράσεις

Λόγω μη επιλεκτικής αναστολής των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, η σιμετιδίνη έχει πολλές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Παραδείγματα συγκεκριμένων αλληλεπιδράσεων περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Η σιμετιδίνη επηρεάζει το μεταβολισμό της μεθαδόνης, μερικές φορές οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα στο αίμα και υψηλότερη συχνότητα παρενεργειών και μπορεί να αλληλεπιδράσει με το ανθελονισιακό φάρμακο υδροξυχλωροκίνη.^[24]
• Η σιμετιδίνη μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με μια σειρά ψυχοδραστικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης, προκαλώντας αυξημένα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο αίμα και πιθανότητα επακόλουθης τοξικότητας.^{[εκκρεμεί παραπομπή]} >
• Μετά τη χορήγηση σιμετιδίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής και η περιοχή κάτω από την καμπύλη της ζολμιτριπτάνης και των ενεργών μεταβολιτών της διπλασιάστηκαν περίπου.^[25]
• Η σιμετιδίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σωληναριακής έκκρισης κρεατινίνης. Η κρεατινίνη είναι μεταβολικό υποπροϊόν του καταβολισμού της κρεατίνης. Η συσσώρευση κρεατινίνης σχετίζεται με ουραιμία, αλλά τα συμπτώματα της συσσώρευσης κρεατινίνης είναι άγνωστα, καθώς είναι δύσκολο να διαχωριστούν από άλλες συσσώρευση αζωτούχων αποβλήτων.^[26]
• Όπως πολλά άλλα φάρμακα (π.χ. ερυθρομυκίνη ), η σιμετιδίνη παρεμβαίνει στον μεταβολισμό της σιλδεναφίλης του σώματος, προκαλώντας την αύξηση της αντοχής και της διάρκειας του (επομένως και οι παρενέργειες του είναι πιο πιθανές και εμφανείς).^{[εκκρεμεί παραπομπή]}
• Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τη θεοφυλλίνη, υπόστρωμα του CYP1A2, τη τολβουταμίδη, υπόστρωμα του CYP2C9, τη δεσιπραμίνη, υπόστρωμα του CYP2D6 και τη τριαζολάμη, υπόστρωμα του CYP3A4 έχουν αποδειχθεί όλες με σιμετιδίνη και είναι πιθανές και αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα αυτών των ενζύμων.^[27]
• Η σιμετιδίνη έχει αποδειχθεί κλινικά ότι μειώνει την κάθαρση της μιρταζαπίνης, της ιμιπραμίνης, της τιμολόλης, της νεβιβολόλης, της σπαρτεΐνης, της λοραταδίνης, της νορτριπτυλίνης, της γκαμπαπεντίνης και της δεσιπραμίνης στους ανθρώπους.^[28]
• Η σιμετιδίνη αναστέλλει τη νεφρική απέκκριση της μετφορμίνης και της προκαϊναμίδης, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορίας αυτών των φαρμάκων.^[19]
• Αλληλεπιδράσεις δυνητικής κλινικής σημασίας με σιμετιδίνη περιλαμβάνουν βαρφαρίνη, θεοφυλλίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, πεθιδίνη και άλλα οπιοειδή αναλγητικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, λιδοκαΐνη, τερφεναδίνη, αμιωδαρόνη, φλεκαϊνίδη, κινιδίνη, φθοροουρακίλη και βενζοδιαζεπίνες.^[29]
• Η σιμετιδίνη μπορεί να μειώσει τις επιδράσεις των υποστρωμάτων CYP2D6 που είναι προφάρμακα, όπως η κωδεΐνη, η τραμαδόλη και η ταμοξιφαίνη.^[30]
• Η σιμετιδίνη μειώνει την απορρόφηση της κετοκοναζόλης και της ιτρακοναζόλης (που απαιτούν χαμηλό pH ).
• Η σιμετιδίνη έχει ένα θεωρητικό αλλά μη αποδεδειγμένο όφελος στην τοξικότητα της παρακεταμόλης.^[22] Αυτό συμβαίνει επειδή η Ν-ακετυλο-ρ-βενζοκινόνη ιμίνη (NAPQI), ένας μεταβολίτης παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνη) που είναι υπεύθυνος για την ηπατοτοξικότητά της, σχηματίζεται από αυτό από το σύστημα κυτοχρώματος P450 (συγκεκριμένα, CYP1A2, CYP2E1 και CYP3A4).^[31]
• Πολλές άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η μηχανισμός της δράσης της σιμετιδίνης ως αντιόξινο είναι ως ανταγωνιστής του Η2 υποδοχέα ισταμίνης.^[32] Έχει βρεθεί ότι συνδέεται με τον υποδοχέα _Η2 με Κ _d 42 nΜ.^[33]

Η σιμετιδίνη είναι ισχυρός αναστολέας ορισμένων ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450),^[23][34] συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4.^[35] Το φάρμακο φαίνεται να αναστέλλει κυρίως τα CYP1A2, CYP2D6 και CYP3A4,^[36] για τα οποία περιγράφεται ως μέτριος αναστολέας.^[5] Αυτό είναι αξιοσημείωτο δεδομένου ότι αυτά τα τρία ισοένζυμα CYP450 εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμούς φαρμάκων που προκαλούνται από το CYP450.^[37] Ωστόσο, τα CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4 εμπλέκονται επίσης στον οξειδωτικό μεταβολισμό πολλών κοινώς χρησιμοποιούμενων φαρμάκων.^[38] Ως αποτέλεσμα, η σιμετιδίνη έχει τη δυνατότητα για μεγάλο αριθμό φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων.

Η σιμετιδίνη αναφέρεται ότι είναι ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας πολλών ενζύμων του CYP450,^{[22][29][34][39]} αν και η μηχανική μη αναστρέψιμη αναστολή έχει επίσης ταυτοποιηθεί για την αναστολή της σιμετιδίνης του CYP2D6.^[28] Αναστέλει αναστρέψιμα τα ένζυμα CYP450 δεσμεύοντας απευθείας το σύμπλοκο αίμης-σιδήρου της δραστικής θέσης μέσω ενός από τα άτομα αζώτου δακτυλίου ιμιδαζόλης, εμποδίζοντας έτσι την οξείδωση άλλων φαρμάκων.^[40]

Η σιμετιδίνη έχει βρεθεί ότι διαθέτει ασθενή αντιανδρογόνο δράση σε υψηλές δόσεις^{[32][41][42][43]} Ανταγωνίζεται άμεσα και αναστρέψιμα τον υποδοχέα ανδρογόνων (AR), τον βιολογικό στόχο του ανδρογόνων όπως η τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη (DHT).^[44][45] Ωστόσο, η συγγένεια της σιμετιδίνης για τον AR είναι πολύ ασθενής. Μία μελέτη, έδειξε μόνο 0,00084% της συγγένειας του αναβολικού στεροειδούς μετριβολόνη (100%) για τον ανθρώπινο AR (K_i = 140 μM και 1,18 nM, αντίστοιχα).^[46] Σε κάθε περίπτωση, σε αρκετά υψηλές δόσεις, η σιμετιδίνη έχει καταδείξει ασθενή αλλά σημαντικά αντιανδρογόνα αποτελέσματα σε ζώα, συμπεριλαμβανομένων αντιανδρογόνων επιδράσεων στον κοιλιακό προστάτη και στους νεφρούς ποντικού, μειώσεις στο βάρος των αρσενικών βοηθητικών αδένων όπως ο προστάτης και οι σπερματοδόχες κύστεις σε αρουραίους και αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπίνης σε αρσενικούς αρουραίους (λόγω μειωμένης αρνητικής ανάδρασης στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων από τα ανδρογόνα).^[47][48] Εκτός από τον ανταγωνισμό AR, η σιμετιδίνη έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την 2- υδροξυλίωση της οιστραδιόλης (μέσω αναστολής των ενζύμων CYP450, τα οποία εμπλέκονται στη μεταβολική απενεργοποίηση της οιστραδιόλης), με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνου.^{[49][50][51][52][53]} Το φάρμακο έχει επίσης αναφερθεί ότι μειώνει τη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης και αυξάνει τα επίπεδα προλακτίνης σε μεμονωμένες αναφορές περιπτώσεων, επιδράσεις που μπορεί να είναι δευτερεύουσες σε αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων.^[54]

Φαρμακοκινητική

Η σιμετιδίνη απορροφάται γρήγορα ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σιμετιδίνης είναι 60 έως 70%. Η έναρξη της δράσης της σιμετιδίνης όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι 30 λεπτά,^[5] και τα επίπεδα αιχμής εμφανίζονται εντός 1 έως 3 ωρών. Η σιμετιδίνη κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς. Είναι ικανό να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μπορεί να παράγει δράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. πονοκεφάλους, ζάλη, υπνηλία ). Ο όγκος κατανομής της σιμετιδίνης είναι 0,8 L / kg σε ενήλικες και 1,2 έως 2,1 L / kg στα παιδιά.^[3] Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα είναι 13 έως 25% και λέγεται ότι δεν έχει φαρμακολογική σημασία. Η σιμετιδίνη υφίσταται σχετικά μικρό μεταβολισμό, ενώ το 56 έως 85% απεκκρίνεται αμετάβλητο. Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε σουλφοξείδιο σιμετιδίνης, υδροξυσιμετιδίνη και γουανυλουρία της σιμετιδίνης. Ο κύριος μεταβολίτης της σιμετιδίνης είναι το σουλφοξείδιο, το οποίο αντιπροσωπεύει περίπου το 30% του εκκρινόμενου υλικού. Η σιμετιδίνη αποβάλλεται γρήγορα, με χρόνο ημιζωής αποβολής 123 λεπτά ή περίπου 2 ώρες. Λέγεται ότι έχει διάρκεια δράσης 4 έως 8 ώρες. Το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως στα ούρα.

Ιστορία

Η σιμετιδίνη, εγκεκριμένη από το FDA για την αναστολή της έκκρισης του γαστρικού οξέος, υποστηρίχθηκε για μια σειρά δερματολογικών παθήσεων.^[55] Η σιμετιδίνη ήταν ο πρωτότυπος ανταγωνιστής Η2 ισταμίνης από το οποίο αναπτύχθηκαν οι αργότερα μέλη της κατηγορίας. Η σιμετιδίνη ήταν το αποκορύφωμα ενός έργου στα εργαστήρια Smith, Kline και French (SK & F) στο Welwyn Garden City (τώρα μέρος του GlaxoSmithKline ) των Τζέιμς Μπλακ, Ρόμπιν Γκάνελιν και άλλων για την ανάπτυξη ενός ανταγωνιστή υποδοχέα ισταμίνης για την καταστολή του στομαχικού οξέος έκκριση.^[56] Αυτό ήταν ένα από τα πρώτα φάρμακα που ανακαλύφθηκαν χρησιμοποιώντας μια ορθολογική προσέγγιση σχεδιασμού φαρμάκων. Ο Τζέιμς Μπλακ μοιράστηκε το βραβείο Νόμπελ του 1988 στη Φυσιολογία ή την Ιατρική για την ανακάλυψη της προπρανολόλης και επίσης του πιστώνεται η ανακάλυψη της σιμετιδίνης.

Παραπομπές

1. Anita Gupta· Nina Singh-Radcliff (12 Μαρτίου 2013). Pharmacology in Anesthesia Practice. Oxford University Press. σελίδες 177–. ISBN 978-0-19-934399-7.
2. Frank J. Dowd· Bart Johnson· Angelo Mariotti (3 Σεπτεμβρίου 2016). Pharmacology and Therapeutics for Dentistry - E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 406–. ISBN 978-0-323-44595-5.
3. Jerrold B. Leikin· Frank P. Paloucek (1995). Poisoning & Toxicology Handbook, 1995-1996. Lexi-Comp, Incorporated. σελ. 184. ISBN 978-0-916589-08-0.
4. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Academic Press. 24 Οκτωβρίου 1984. σελίδες 176–. ISBN 978-0-08-086108-1.
5. Vallerand, April Hazard· Sanoski, Cynthia A (25 Μαΐου 2016). Davis's Drug Guide for Nurses. F.A. Davis. σελίδες 636–. ISBN 978-0-8036-5779-3.
6. Elks, J. (14 Νοεμβρίου 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Bibliographies. Springer. σελίδες 275–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
7. Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Ιανουαρίου 2000. σελίδες 234–. ISBN 978-3-88763-075-1.
8. Morton, Ian· Morton, I. K. (31 Οκτωβρίου 1999). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. σελίδες 77–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
9. Burchum, Jacqueline· Rosenthal, Laura (2 Δεκεμβρίου 2014). Lehne's Pharmacology for Nursing Care. Elsevier Health Sciences. σελίδες 952–. ISBN 978-0-323-34026-7.
10. Fischer, Janos· Ganellin, C. Robin (24 Αυγούστου 2010). Analogue-based Drug Discovery II. John Wiley & Sons. σελ. 4. ISBN 978-3-527-63212-1.
11. Fischer, Janos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 444. ISBN 9783527607495.
12. «Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products».
13. «Use of histamine2-antagonists for the treatment of verruca vulgaris». The Annals of Pharmacotherapy 41 (7): 1222–6. July 2007. doi:10.1345/aph.1H616. PMID 17535844.
14. «Cimetidine therapy for recalcitrant warts in adults». Archives of Dermatology 132 (6): 680–2. June 1996. doi:10.1001/archderm.1996.03890300108014. PMID 8651718.
15. «Is cimetidine effective for nongenital warts: a double-blind, placebo-controlled study». Archives of Dermatology 133 (4): 533–4. April 1997. doi:10.1001/archderm.133.4.533. PMID 9126017.
16. «Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD007814. 15 August 2012. doi:10.1002/14651858.CD007814.pub2. PMID 22895966.
17. Whatley, SD· Badminton, MN (2013). Acute Intermittent Porphyria. University of Washington, Seattle.
18. Schug, SA; Palmer, GM; Scott, DA; Halliwell, R; Trinca, J; APM:SE Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine (2015). Acute Pain Management: Scientific Evidence (4th έκδοση). Melbourne, Australia: Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine. σελ. 316. ISBN 978-0-9873236-6-8. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Ιουλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 7 Σεπτεμβρίου 2017.
19. Ritter, James· Lewis, Lionel (25 Απριλίου 2008). A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics (5 έκδοση). CRC Press. σελίδες 250–. ISBN 978-1-4441-1300-6.
20. «Cimetidine: adverse reactions and acute toxicity». American Journal of Hospital Pharmacy 38 (2): 188–97. February 1981. PMID 7011006.
21. «Safety issues relating to long-term treatment with histamine H2-receptor antagonists». Alimentary Pharmacology & Therapeutics 7 Suppl 2: 35–40. 1993. doi:10.1111/j.1365-2036.1993.tb00597.x. PMID 8103374.
22. Kelly, Deirdre (26 Ιανουαρίου 2009). Diseases of the Liver and Biliary System in Children. John Wiley & Sons. σελίδες 224–. ISBN 978-1-4443-0054-3.
23. Dart, Richard C. (2004). Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 402–. ISBN 978-0-7817-2845-4.
24. «Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and chloroquine during treatment of rheumatic diseases». Lupus 5 Suppl 1: S11–5. June 1996. doi:10.1177/096120339600500104. PMID 8803904.
25. See complete drug interactions for Zomig (zolmitriptan succinate used for migraine relief) in package insert: «Highlights of Zomig Prescribing Information» (PDF). AstraZeneca. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 18 Φεβρουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2010.
26. «Transcellular transport of creatinine in renal tubular epithelial cell line LLC-PK1». Drug Metabolism and Pharmacokinetics 20 (3): 200–5. June 2005. doi:10.2133/dmpk.20.200. PMID 15988122.
27. Rodrigues, A. David (8 Φεβρουαρίου 2008). Drug-Drug Interactions, Second Edition. CRC Press. σελίδες 277, 294. ISBN 978-0-8493-7594-1.
28. Shufeng Zhou (6 Απριλίου 2016). Cytochrome P450 2D6: Structure, Function, Regulation and Polymorphism. CRC Press. σελίδες 299–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
29. Rosenfeld, Gary C.· Loose, David S. (2007). Pharmacology. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 202–. ISBN 978-0-7817-8074-2.
30. Fuller, Matthew A.· Sajatovic, Martha (2005). Drug Information Handbook for Psychiatry. Lexi-Comp. σελ. 285. ISBN 9781591951148.
31. Cameron, Ross· Feuer, George (6 Δεκεμβρίου 2012). Drug-Induced Hepatotoxicity. Springer Science & Business Media. σελίδες 140–. ISBN 978-3-642-61013-4.
32. «Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of cimetidine and ranitidine». Journal of Clinical Gastroenterology 5 Suppl 1: 81–90. 1983. doi:10.1097/00004836-198312001-00008. PMID 6317740.
33. Neville N. Osborne (22 Οκτωβρίου 2013). Selected Topics from Neurochemistry. Elsevier Science. σελίδες 297–. ISBN 978-1-4832-8635-8.
34. Lemke, Thomas L.· Williams, David A. (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 273–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
35. Karalliedde, Lakshman Delgoda· Clarke, Simon F.J. (29 Ιανουαρίου 2010). Adverse Drug Interactions: A Handbook for Prescribers. CRC Press. σελίδες 633–. ISBN 978-0-340-92769-4.
36. «Pharmacokinetic interaction study of citalopram and cimetidine in healthy subjects». European Journal of Clinical Pharmacology 52 (3): 241–2. 1997. doi:10.1007/s002280050282. PMID 9218934.
37. «Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists». Clinical Pharmacology and Therapeutics 65 (4): 369–76. April 1999. doi:10.1016/S0009-9236(99)70129-3. PMID 10223772. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_1999-04_65_4/page/n28.
38. «Understanding and preventing drug interactions in elderly patients». Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2): 133–43. November 2003. doi:10.1016/j.critrevonc.2003.04.004. PMID 14607376.
39. Cairns, Donald (2012). Essentials of Pharmaceutical Chemistry. Pharmaceutical Press. σελίδες 110–. ISBN 978-0-85369-979-8. Drugs interacting in this way with CYP450 include the histamine H2-receptor antagonist cimetidine, [...] Reversible inhibitors, such as cimetidine, which interact with the complexed iron at the active site of the enzyme to inhibit oxidation of other drugs. The inhibition occurs before any oxidation of the inhibitor occurs and is reversible once the inhibitor is removed.
40. «The detoxification enzyme systems». Alternative Medicine Review 3 (3): 187–98. June 1998. PMID 9630736. «Cimetidine is an example of a compound that can bind directly to the heme iron of the cytochrome P450 reactive site to inhibit all cytochrome-dependent Phase I enzyme activities.13».
41. Becker, Kenneth L. (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 1196–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
42. «Comparison of the effectiveness of ranitidine and cimetidine in inhibiting acid secretion in patients with gastric hypersecretory states». The American Journal of Medicine 77 (5B): 90–105. November 1984. PMID 6150641.
43. «[Dysfunction of the hypothalamo-hypophyseal-gonadal axis induced by histamine H2 antagonists. Review of the literature and personal observations]» (στα it). Minerva Medica 76 (12): 579–86. March 1985. PMID 3921876.
44. «Cimetidine is an antiandrogen in the rat». Gastroenterology 76 (3): 504–8. March 1979. doi:10.1016/S0016-5085(79)80217-6. PMID 428705. https://archive.org/details/sim_gastroenterology_1979-03_76_3/page/504.
45. «The effects of histamine H2 receptor antagonists on androgen action in vivo and dihydrotestosterone binding to the rat prostate androgen receptor in vitro». Biochemical Pharmacology 31 (5): 677–84. March 1982. doi:10.1016/0006-2952(82)90449-X. PMID 6123322.
46. «The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors». J. Clin. Endocrinol. Metab. 59 (1): 51–5. July 1984. doi:10.1210/jcem-59-1-51. PMID 6725525.
47. Arnold A. Gerall· Howard Moltz (11 Νοεμβρίου 2013). Sexual Differentiation. Springer Science & Business Media. σελίδες 207–. ISBN 978-1-4899-2453-7. In high concentrations cimetidine acts as a weak antiandrogen by competitively binding to cytosol androgen receptors, as has been demonstrated in rat ventral prostate (Foldesy, Vanderhoof, & Hahn, 1985; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982) and mouse kidney tissue (Funder & Mercer, 1979). In vivo, cimetidine, in high dose levels, causes reductions in prostate and seminal vesicle weights in male rats (Foldesy et al., 1985; Leslie & Walker, 1977; Sivelle et al., 1982). After 6 weeks of daily cimetidine administration to male rats, reduced weights of accessory sexual organs were accompanied by elevated gonadotropin levels (Baba, Paul, Pollow, Janetschek, & Jacobi, 1981). At therapeutic levels in men, cimetidine either has no effect on plasma T levels (Spona et al., 1987; Stubbs et al., 1983) or causes small increases in T (Peden, Boyd, Browning, Saunders, & Wormsley, 1981; Van Thiel, Gavaler, Smith, & Paul, 1979; Wang, Lai, Lam, & Yeung, 1982). The increases in T have been attributed to cimetidine's antagonism of the normal negative feedback that androgens exert on gonadotropin secretion (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Gynecomastia and even loss of libido that progressed to impotence have occasionally been reported in men taking cimetidine (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), but the occurrence of these disorders is very rare (Gifford, Aeugle, Myerson, & Tannenbaum, 1980). In one survey, gynecomastia, the most frequent endocrine-related complaint, was reported in only 0.2% of over 9,000 patients taking cimetidine (Gifford et al., 1980).
48. Stefan S. du Plessis· Ashok Agarwal (26 Ιουλίου 2014). Male Infertility: A Complete Guide to Lifestyle and Environmental Factors. Springer. σελίδες 233–. ISBN 978-1-4939-1040-3. Like other antiandrogens, [cimetidine] leads to elevated gonadotropin levels by antagonizing the negative feedback control of gonadotropin secretion by testosterone [1, 34]. Cimetidine has been reported to have antiandrogenic effects ranging from gynecomastia to oligospermia [4]. In one clinical study, men administered cimetidine exhibited a significant reduction in sperm concentration compared to placebo-treated controls [35]. In another study of men receiving cimetidine for chronic duodenal ulcers, testosterone and FSH were elevated during treatment with cimetidine compared to both pre- and posttreatment levels. Moreover, these hormonal effects were associated with a reduction in mean sperm count compared to the period after drug withdrawal [34].
49. «The effects of cimetidine on the oxidative metabolism of estradiol». The New England Journal of Medicine 321 (5): 269–74. August 1989. doi:10.1056/NEJM198908033210501. PMID 2747769.
50. «Cimetidine inhibits catechol estrogen metabolism in women». Metabolism 40 (2): 170–4. February 1991. doi:10.1016/0026-0495(91)90169-W. PMID 1988774.
51. Pescovitz, Ora H.· Walvoord, Emily C. (6 Ιουνίου 2007). When Puberty is Precocious: Scientific and Clinical Aspects. Springer Science & Business Media. σελίδες 203–. ISBN 978-1-59745-499-5.
52. «Gynecomastia: Clinical evaluation and management». Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18 (2): 150–8. March 2014. doi:10.4103/2230-8210.129104. PMID 24741509.
53. «Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors». Drug Metabolism Reviews 29 (1–2): 413–580. 2010. doi:10.3109/03602539709037591. PMID 9187528.
54. «Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review». Expert Opin Drug Saf 11 (5): 779–95. September 2012. doi:10.1517/14740338.2012.712109. PMID 22862307. «Cimetidine. Spence and Celestin reported a 20% incidence of gynecomastia in a prospective study of 25 male duodenal ulcer patients treated with cimetidine 1.6 g/day [13]. Symptoms developed after 4 months of treatment and regressed within a month of stopping therapy. In another prospective cohort study involving 22 patients, cimetidine caused breast changes and erectile dysfunction in 60% of men which resolved completely in all cases when switched to ranitidine [14]. In the UK general practice database of over 80,000 men, the relative risk (RR) of gynecomastia among cimetidine users was 7.2 (95% confidence interval (CI 4.5 -- 11.3)) as compared with the non-users. Users with a daily dose ‡ 1000 mg had more than 40 times the risk of developing gynecomastia than the non-users. The period of highest risk was 7 -- 12 months after starting cimetidine treatment [15]. Cimetidine blocks the androgen receptors in the breast leading to decreased androgen action causing the growth of breast tissue because of ‘unopposed’ estrogen action [16]. Another possible mechanism includes decreased 2-hydroxylation of estrogen leading to elevated serum estrogen levels [17]. There also are reports of cimetidine blocking testosterone biosynthesis and causing elevated prolactin levels in individual cases [18].».
55. «Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine». Dermatology Online Journal 9 (2): 4. March 2003. PMID 12639457.
56. «Tagamet: Discovery of Histamine H₂-receptor Antagonists». National Historic Chemical Landmarks. American Chemical Society. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Δεκεμβρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 25 Ιουνίου 2012.