Nenitzescu-Indolsynthese

Die Nenitzescu-Indolsynthese ist eine Namensreaktion der organischen Chemie. Sie wird auch Nenitzescu-Reaktion, Nenitzescu-Synthese, Nenitzescu-Cyclisierung oder Nenitzescu-Kondensation genannt. Diese Reaktion wurde nach dem rumänischen Chemiker Costin Nenitzescu (1902–1970)^[1] benannt, der sie 1929 veröffentlichte.^[2][3] Mit der Reaktion lassen sich 5-Hydroxyindole aus 1,4-Benzochinon und β-Amino-α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen (z. B. β-Aminocrotonsäureestern) synthetisieren.^[4][5][6][7]

Übersichtsreaktion

Ein substituiertes 1,4-Benzochinon reagiert mit einer β-aminosubstituierten-α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen unter Ringschluss zu einem 5-Hydroxyindol.

R¹ = H, Alkylgruppe, Arylgruppe; R² = H, Alkylgruppe, Arylgruppe; R³ = H, Alkylgruppe; R⁴ = H, Alkylgruppe, Alkoxygruppe^[3][8]

Die Reaktion funktioniert auch mit an das Benzochinon substituierten Alkoxy-, Aryloxy-, Hydroxygruppen sowie Chlor-, Brom- oder Estersubstituenten. Für die anderen Reste sind die folgenden Gruppen zulässig:^[8]

• R² = Cycloalkyl-, Benzylgruppen
• R³ = Alkylester, Alkoxygruppen
• R⁴ = Aryl- und Aminogruppen

Mechanismus

Der exakte Reaktionsmechanismus ist nicht bekannt. Ein plausibler Mechanismus wird hier anhand der Reaktion zwischen 2-Methyl-1,4-benzochinon und β-Aminoacrylsäuremethylester beschrieben:^[3][8][9]

Mechanismus der Nenitzescu-Indolsynthese

Im ersten Schritt greift die C=C-Doppelbindung des β-Aminoacrylsäuremethylester (2) das 2-Methyl-1,4-benzochinon (1) an, was zu Molekül 3 führt. Ein Proton wird zur Alkoholatgruppe 3 umgelagert, was auch dazu führt, dass aus dem Iminiumion 3 wieder eine Aminogruppe 4 wird. Letztere greift nun intramolekular die Carbonylgruppe des Benzochinons an, was die Bildung eines Fünfrings 5 zur Folge hat. Das entstandene negativ gelagene Sauerstoffatom wird durch die Ammoniumgruppe protoniert und damit zur Hydroxygruppe 6. Unter Wasserabspaltung aromatisiert der Sechsring zum Produkt 7, einem 5-Hydroxy-6-methyl-3-methylcarboxylat-1H-indol.^[3][8][6]

Diese Reaktion ist besonders wichtig bei der Herstellung von 5-Hydroxyindolderivaten.^[3]