Folinsäure

Folinsäure (FA), auch Citrovorum-Faktor (CF) oder Leucovorin (LV), kurz CHO-FH₄, ist das 5-Formyl-Derivat der Tetrahydrofolsäure, welche als die aktive Form der Folsäure an verschiedenen Stoffwechselprozessen (Nukleotidsynthese, Aminosäurestoffwechsel) beteiligt ist. Folinsäure wird arzneilich angewendet

• in Kombination mit 5-Fluoruracil in der Behandlung des Dickdarmkrebs,
• um die zytotoxische Wirkung von Arzneistoffen aus der Gruppe der sogenannten Folsäure-Antagonisten zu verringern oder ihr entgegenzuwirken,
• in niedriger Dosierung zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Strukturformel
Vereinfachte Strukturformel ohne vollständige Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Folinsäure (modifizierter Freiname)
Andere Namen	Citrovorum-Faktor Leucovorin (S)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure (Diastereomerengemisch) (2S)-2-({4-[(2-Amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}amino)­pentandisäure (Diastereomerengemisch, IUPAC)
Summenformel	C20H23N7O7
Kurzbeschreibung	blassgelbe Kristalle (Folinsäure-Trihydrat)[1] schwach beigefarbenes Pulver (Calciumsalz-Pentahydrat)[2]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 58-05-9 EG-Nummer 200-361-6 ECHA-InfoCard 100.000.328 PubChem 135403648 ChemSpider 5784 DrugBank DB00650 Wikidata Q45435667
Arzneistoffangaben
ATC-Code	V03AF03
Wirkstoffklasse	Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika
Eigenschaften
Molare Masse	473,44 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	248–250 °C (Zers.)[1] 240–250 °C (Zersetzung, Calciumsalz-Pentahydrat)[3]
pKS-Wert	3,3[1]
Löslichkeit	in Wasser kaum löslich[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Calciumsalz-Hydrat Gefahr H- und P-Sätze H: 315​‐​317​‐​319​‐​334​‐​335 P: 261​‐​280​‐​305+351+338​‐​342+311[2]
Toxikologische Daten	1063 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p., Folinic acid calcium salt pentahydrate)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Stereochemie

Folinsäure verfügt über zwei Stereozentren, es existieren daher insgesamt vier Isomere. Die meisten Fertigarzneimittel enthalten ein Diastereomerengemisch der Folinsäure. Eingesetzt werden das Calcium-Salz (Calciumfolinat)^[5], dessen Hydrat (Calciumfolinat-Pentahydrat)^[6] sowie das Dinatriumsalz (Natriumfolinat).^[7]

Levofolinsäure

Mittlerweile sind aber auch Präparate mit der reinen, biologisch aktiven Form, dem L-(−)-Isomer mit der Bezeichnung Levofolinsäure, verfügbar.^[8] Auch hier wird das Calciumsalz eingesetzt.^[9]

Pharmakologische Wirkung und Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil

Folinsäure wird in synergistischer Kombination mit dem Zytostatikum 5-Fluoruracil (5-FU) in der Chemotherapie zur Behandlung von Dickdarmkrebs und anderen Tumoren verwendet. Folinsäure bindet an das Enzym Thymidilat-Synthase und führt dadurch zur Erniedrigung der intrazellulären Thymidilat-Konzentration, wodurch die zytostatische Wirkung von 5-FU verstärkt wird.

„Leukovorin-Rescue“ bei Therapie mit hochdosiertem Methotrexat

Folinsäure wird als Antidot bei Therapien mit Methotrexat (MTX) eingesetzt. Methotrexat wirkt als Folsäure-Antagonist und hemmt kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Bei hochdosierter Methotrexat-Gabe muss eine sogenannte „Leukovorin-Rescue“ erfolgen, d. h. die Wirkung des Methotrexats muss durch regelmäßige Gabe von Leukovorin antagonisiert werden, da sonst eine schwere Knochenmark- und Schleimhauttoxizität (Mukositis) auftritt. In der Praxis wird dabei meist so verfahren, dass Methotrexat als Infusion über ca. 4 Stunden verabreicht wird und man nach 24 Stunden nach der Infusion mit der Leukovorin-Rescue beginnt (alle 6 Stunden eine Infusion mit Leukovorin), solange bis der Methotrexat-Spiegel eine kritische Grenze unterschritten hat (< 0,1 µM).

Antidot gegen Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

Ähnlich wie in der Therapie mit hochdosiertem Methotrexat ist Folinsäure auch als Antidot bei der Hochdosistherapie mit den Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin indiziert.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

Wenn ein Vitamin-B₁₂-Mangelzustand differentialdiagnostisch ausgeschlossen wurde, kann Folinsäure in niedriger Dosierung (maximal 15 mg pro Tag) zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen angewendet werden. Es wird auch zur Behandlung von zerebralem Folatmangel eingesetzt.

Einzelnachweise

1. Eintrag zu Folinsäure. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 2. Juli 2019.
2. Datenblatt Folinic acid calcium salt hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. April 2011 (PDF).
3. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 723, ISBN 978-0-911910-00-1.
4. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 9. Auflage, 1976, ISBN 0-911910-26-3, S. 544.
5. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumfolinat: CAS-Nr.: 1492-18-8, EG-Nr.: 216-082-8, ECHA-InfoCard: 100.014.621, PubChem: 78759347, ChemSpider: 14421, Wikidata: Q27077063.
6. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumfolinat-Pentahydrat: CAS-Nr.: 6035-45-6, EG-Nr.: 622-950-0, ECHA-InfoCard: 100.151.674, PubChem: 20835958, ChemSpider: 20137742, Wikidata: Q27287765.
7. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Natriumfolinat: CAS-Nr.: 163254-40-8, PubChem: 71587560, ChemSpider: 32702403, Wikidata: Q27260173.
8. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Levofolinsäure: CAS-Nr.: 68538-85-2, PubChem: 149436, ChemSpider: 131714, DrugBank: DB11596, Wikidata: Q192464.
9. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumlevofolinat: CAS-Nr.: 80433-71-2, EG-Nr.: 801-530-2, ECHA-InfoCard: 100.228.231, PubChem: 9892583, ChemSpider: 8068253, Wikidata: Q11349901.

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