Colistin

Colistin (auch Polymyxin E) ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Polymyxine. Das 1950 erstmals von S. Kayama aus Bacillus colistinus^[3] gewonnene Polymyxin steht seit 1959 zur Therapie zur Verfügung.^[4]

Strukturformel
Strukturformel von Colistin A (= Polymyxin E1)
Allgemeines
Freiname	Colistin
Andere Namen	Polymyxin E
Summenformel	C52H98N16O13
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1066-17-7 1264-72-8 (Sulfat) ECHA-InfoCard 100.012.644 PubChem 5311054 DrugBank DB00803 Wikidata Q418946
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J01XB01 A07AA10
Wirkstoffklasse	Polypeptid-Antibiotikum
Wirkmechanismus	Störung der Permeabilität der Zellmembran
Eigenschaften
Molare Masse	1155,43 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] Gefahr H- und P-Sätze H: 301 P: 301+310[1]
Toxikologische Daten	236 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Eigenschaften

Colistin ist ein Gemisch mehrerer eng strukturverwandter Polypeptide. Hauptbestandteile offizineller Qualitäten (Colistinsulfat Ph. Eur.) sind die Polymyxine E1 und E2 (zusammen mindestens 51 %), die mit den Nebenkomponenten E3, E4, E6, E1-7MOA, E1-I, E1-Nva, E2-I, E2-Val und 2,3-Dehydro-E1 in Summe mindestens 86 % ausmachen.^[5]

Komponenten des Colistins

Polymyxin[6][7]	X	R1	R2	R3	Mr[8]	CASRN
E1 (Colistin A)	L-Leu	CH3	CH3	H	1169	7722-44-3
E2 (Colistin B)		CH3	H	H	1155	7239-48-7
E3		H	CH3	H	1155
E4		H	H	H	1141
E1-7MOA		H	CH3	CH3	1169
E1-I	L-Ile	CH3	CH3	H	1169
E2-I (Circulin A)		CH3	H	H	1155
E1-Nva	L-Nva	CH3	CH3	H	1155
E1-Thr (M, Mattacin)	L-Thr	CH3	CH3	H	1157	6683-17-6
E2-Val	L-Val	CH3	H	H	1141

Weitere Varianten sind das Polymxyxin E6 (am C-3 hydroxyliertes Colistin E1) und das 2,3-Dehydropolymyxin E1. [N⁴-Dab⁵]polymyxin E1 mit der abweichenden Amidbindung tritt als Verunreinigung auf.

Colistin wird arzneilich als Sulfatsalz (Colistinsulfat) oder als Colistimethat-Natrium (CMS) verwendet.

• Colistinsulfat^{[S 1]} (Schwefelsäuressalz der Colistin-Base) ist ein weißes bis fast weißes hygroskopisches Pulver mit einem Sulfatgehalt von 16 bis 18 %, das in Wasser leicht löslich, in Aceton und Ethanol 96 % jedoch praktisch unlöslich ist.^[5]

• Colistimethat-Natrium^{[S 2]} (Natriumsalz der Colistinmethansulfonsäure) wird aus Colistin durch Einwirkung von Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit hergestellt, wodurch eine Mischung, hauptsächlich des Natriumsalzes der Polymyxine E1 und E2, in welchen zwei bis fünf L-2,4-Diaminobuttersäure­strukturen (L-Dab) am N⁴ bisulfomethyliert sind, entsteht.^[9] Es ist ein weißes bis fast weißes hygroskopisches Pulver, das in Wasser sehr leicht, in Ethanol 96 % schwer und in Aceton praktisch nicht löslich ist.^[9] Colistimethat-Natrium ist ein so genanntes Prodrug, welches nach parenteraler Applikation zunächst durch Hydrolyse in die pharmakologisch aktive Colistin-Base umgewandelt wird. 80 mg CMS (= 1 Mio. I.E.). entsprechen ca. 33 mg Colistin-Base.^[10]

Anwendung

Colistin wurde wegen seiner Toxizität bei systemischer Anwendung lange hauptsächlich lokal als Salbenzusatz, oral zur Darmbehandlung oder als Aerosol zur Inhalationstherapie eingesetzt, insbesondere bei Mukoviszidose mit chronischer Pseudomonas-Besiedelung.^[11]

Für die parenterale systemische Therapie beim Menschen gibt es seit dem Jahr 2012 in Deutschland wieder zugelassene Fertigarzneimittel.^[12] Hintergrund für die Renaissance des als vor allem nephrotoxisch geltenden Antibiotikums^[13] ist das gehäufte Auftreten Carbapenem-resistenter Enterobakterien (sogenannte „CRE“; derzeit vor allem in den USA, Israel, Griechenland, Türkei und nordafrikanischen Ländern). Die Therapieoptionen für CRE sind meist beschränkt auf Colistin, Fosfomycin und Tigecyclin.^[14]

Auch in der Tiermedizin wird der Wirkstoff bei Schweinen und Rindern mit schweren Septikämien parenteral angewendet.^[15] Im mikrobiologischen Labor wird die Substanz in Nährböden zur Selektion grampositiver Bakterien eingesetzt (häufig in Kombination mit Nalidixinsäure), da Colistin das Wachstum vieler gramnegativer Bakterien hemmt, nicht jedoch das grampositiver Bakterien.

Analytik

Für den Nachweis in Plasma und Urin stehen die Kopplungen der HPLC mit der Massenspektrometrie zur Verfügung.^[16][17] Für sehr komplexe Untersuchungsmaterialien, wie z. B. Schweineexkremente sind besonders aufwändige Vorbereitungen erforderlich.^[18] Auch für die Untersuchung von Muskelgewebe stehen hochspezifische Nachweise mit entsprechender Probenvorbereitung zur Verfügung.^[19]

Wirkungsmechanismus

Colistin wirkt über eine Schädigung der äußeren Membran auf gramnegative Bakterien.^[20]

• empfindlich: Salmonellen, Shigellen, Haemophilus influenzae, Pasteurellen, Acinetobacter
• meist empfindlich: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiellen
• resistent: Proteus, Gonokokken, Meningokokken und grampositive Bakterien

Mit Polymyxin B besteht eine Kreuzresistenz.

Resistenz

Colistin gilt als Reserveantibiotikum für die Behandlung von multiresistenten Acinetobacter baumannii. Auf Intensivstationen werden immer häufiger Resistenzen beschrieben, wobei es weltweit keinen einheitlichen Grenzwert (MHK) für die Resistenzbeschreibung gibt.^[21][22][23] Eine Form der Resistenz wurde zunächst in Nutztieren,^[24][25] inzwischen aber auch in menschlichen E. coli-Bakterien gefunden.^[26] Ausgelöst wird die Resistenz durch das Gen MCR-1.

Nebenwirkungen

• Neuro- und Nephrotoxizität insbesondere bei systemischer Anwendung. Die Nephrotoxizität ist besonders ausgeprägt bei Personen mit niedrigen Werten von Serumalbumin.^[27]
• Kontaktdermatitis bei Anwendung als Salbe
• Asthmaanfälle bei Inhalation

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe mit nephrotoxischen Wirkstoffen (etwa Aminoglykosiden, Vancomycin und Schleifendiuretika) und Wirkstoffen mit neuromuskulärer Blockade (wie Muskelrelaxantien) kann es zur Verlängerung oder Verstärkung der Wirkung kommen.

Gegenanzeigen

Colistin darf nicht bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Polymyxine angewendet werden. Bei Nierenschäden ist eine Dosisanpassung (anhand der gemessenen Kreatinin-Clearance) notwendig.

Rechtliches

Colistin ist verschreibungspflichtig und apothekenpflichtig.

Handelsnamen

Humanmedizin

• Colistinsulfat, zur oralen Gabe: Diarönt mono (D)^[28]

Colistimethat-Natrium:

• Zur Inhalation: Colistin CF (D), Promixin (D), ColiFin (D), Colistineb (D), Colobreathe (D)^[28] Colistin zur Inhalation (CH)
• Zur i.v.-Gabe: Promixin (D), Colistimethat-Natrium InfectoPharm 1 Mio. I.E. (D)^[28]
• Zur Inhalation und i.v.-Gabe: ColistiFlex (D)^[28]

Tiermedizin

• Colistinsulfat: Animedistin, Belacol, Carbophen, Coli-Klat, Colistinsulfat 100, Colivet^[29]

Literatur

• M. E. Falagas, S. K. Kasiakou, S. Tsiodras, A. Michalopoulos: The use of intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill patients: a review of the recent literature. In: Clin Med Res. Band 4, Nr. 2, Juni 2006, S. 138–146, PMID 16809407, PMC 1483888 (freier Volltext).
• M. E. Falagas, S. K. Kasiakou: Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies. In: Crit Care. Band 10, Nr. 1, Februar 2006, S. R27, doi:10.1186/cc3995, PMID 16507149, PMC 1550802 (freier Volltext).