mecanisme d'immunitat innata From Wikipedia, the free encyclopedia
La inflamació o edema és la forma de manifestar-se de moltes malalties. Es tracta d'una resposta inespecífica enfront de les agressions del medi i està generada pels agents inflamatoris. La resposta inflamatòria sorgeix amb un fi defensiu d'aïllar i destruir l'agent nociu, així com reparar el teixit o òrgan danyat. La inflamació es denomina en medicina amb el sufix -itis (faringitis, laringitis, colitis, etc.). El problema més gran que sorgeix de la inflamació és que la defensa es dirigisca tant cap a agents nocius com a no nocius, provocant danys en teixits o òrgans sans.
Aquest article o secció no cita les fonts o necessita més referències per a la seva verificabilitat. |
Tipus | malaltia, signe clínic, símptoma i símptoma general |
---|---|
Clínica-tractament | |
Medicació flurbiprofèn, sulindac (en) , cortisol, rimexolone (en) , betametasona, clocortolona, triamcinolona, fluorometholone (en) , piroxicam, alclometasona, prednicarbate (en) , naproxèn, diflorasona, dexametasona, flurandrenolide (en) , indometacina, prednisona, amcinonida, prednisolona, metilprednisolona, ibuprofèn, desoximetasona, nabumetona, desonida, fluocinonide (en) , loteprednol etabonate (en) , diclofenac, halcinonide (en) , clobetasol, àcid acetilsalicílic, fluocinolone (en) , àcid meclofenàmic i ketorolac tromethamine (en) | |
Recursos externs | |
MeSH | D007249 |
UMLS CUI | C0021368 i C5200801 |
La inflamació pot tenir orígens diversos. Pot estar causada per agents vius, com ara bacteris, virus, paràsits o fongs; per agents físics, com ara radiacions —entre les quals les radiacions ultraviolades— el fred o la calor; per agent físics, com ara verins o toxines. Els traumatismes i cossos estranys causen també inflamació, com també la causen alteracions vasculars —per exemple les que produeixen isquèmia— i alteracions immunitàries—per exemple les respostes d'hipersensibilitat.}
En les primeres civilitzacions hi ha testimonis del seu coneixement i la seua curació.Hipòcrates i de Cels que en parlen. Cels descriu els tres signes que caracteritzen la inflamació: «tumor, rubor i calor». El tumor és l'augment de grandària degut a l'edema. El rubor és l'enrogiment causat per la vasodilatació. I la calor és l'augment de la temperatura de la zona inflamada; és causada per la vasodilatació i l'augment del consum local d'oxigen.
A Grècia i Roma hi ha escrits d'Clàssicament se cita el dolor com a primer signe d'una tètrada, però el dolor és un símptoma a causa del seu caràcter subjectiu, mentre que la resta són signes, pel seu caràcter objectiu.
A l'Edat Mitjana la inflamació es considerà càstig diví. Al segle xviii Hunter fou el primer a definir-la com a reacció de defensa. Al segle xix Cohnheim investigà la inflamació en animals vius i amb el microscopi òptic. Al segle xx Metxnikov descobrí la fagocitosi.
Lewis descobrí els mediadors químics de la inflamació, els quals anomenà H, i definí la triple resposta davant l'agressió que consistia en eritema central, inflor i eritema perifèric.
A la segona meitat del segle xx es caracteritza la inflamació des d'un punt de vista molecular. Es descobreixen molècules els nivells de les quals augmenten fortament ela resposta inflamatòria.
Depenent de les característiques temporals de la inflamació, es defineixen dos tipus de resposta: inflamació aguda i inflamació crònica.
En la inflamació aguda es distingeixen tres punts clau: canvis hemodinàmics, alteració de la permeabilitat vascular i modificacions leucocitàries.
Després d'un període inconstant i transitori de vasoconstricció arteriolar, es produeix vasodilatació i hiperèmia activa (obertura de nous capil·lars en la zona de la lesió que produeix un augment de flux) que causa enrogiment i augment de la temperatura. Després es produeix un període d'hiperèmia passiva en la qual disminueix el flux per un augment de la permeabilitat microvascular amb extravasació de líquid i augment de la viscositat sanguínia als vasos de menor calibre, que és el que es denomina estasi (paràlisi total del flux).
A mesura que evoluciona l'estasi, es va produint l'orientació perifèrica (marginació) dels leucòcits, que s'adhereixen a l'endoteli, travessen la paret vascular i es dirigeixen a l'interstici.
S'alteren les bases morfològiques de l'endoteli per acció dels mediadors químics. Generalment es produeix a les vènules.
En condicions normals l'endoteli no permet l'eixida de proteïnes i l'intercanvi es produeix per pinocitosi, però quan s'altera la permeabilitat, es troben alterades les unions cel·lulars i les càrregues negatives de la membrana basal.
Majno i Palade van veure obertures entre les cèl·lules que no es trobaven trencades. Açò ocorre perquè les substàncies de la inflamació provoquen la contracció brusca dels filaments d'actina i miosina de les cèl·lules endotelials que es retrauen. Després el citoesquelet es reorganitza per a mantenir la contracció durant més de temps.
Les substàncies inflamatòries han de dissoldre la membrana basal d'aquestes obertures.
El focus central són les vènules, però si és molt intens assoleix els capil·lars i es produeix extravasació per ruptura.
Als casos en què la inflamació resulta patològica es produeix necrosi dels teixits i vasos.
La resposta immediata es produeix per contracció de les cèl·lules endotelials i eixamplament de la unió intercel·lular. Afavorit tot açò per substàncies com la histamina, la bradiquinina i els leucotrens. S'anomena resposta immediata prolongada quan hi ha lesió endotelial directa amb necrosi i despreniment de les cèl·lules endotelials per excés d'agent inflamatori als vasos.
En la resposta tardana hi ha una reorganització del citoesquelet (retracció endotelial) i obertura de les unions intercel·lulars afavorida per substàncies com la interleucina-1 (IL-1), l'interferó-γ (IFN-γ) o el factor de necrosi tumoral (TNF).
Els mediadors químics de la inflació són substàncies poden tenir efectes autocrins, paracrins o endocrins. Poden estar presents al plasma i han de ser activats per a exercir la seua funció. També poden estar a les cèl·lules on romanen emmagatzemats sent secretades o sintetitzades de nou en resposta a un estímul. Aquestes cèl·lules són principalment les plaquetes, els polimorfonuclears, monòcits, macròfags i mastòcits.
Una volta alliberats i activats, els mediadors químics tenen una vida mitjana molt curtaa causa del seu efecte tòxic i la majoria tenen efectes secundaris perjudicials com és la destrucció de teixits, convertint-se així la inflamació en una autoagressió.
TNF, IL-1, IL-6 són les principals citocines proinflamatòries. També són importants la IL8, MCP1, TFGB, PDCF i nombroses quimiocines. Tenen l'objectiu de promoure l'adherència leucocitària a l'endoteli, fomentar la síntesi de prostaglandines, la quimiotaxi i a més són factors de creixement dels fibroblasts i de l'endoteli, el que resulta important pel que fa a la necrosi tissular.
Els leucòcits fagociten els patògens, destrueixen els bacteris i els microorganismes, i degraden el teixit necròtic, però també poden prolongar la lesió tissular en alliberar enzims, d'altres mediadors químics i radicals lliures d'oxigen. Les fases de les modificacions leucocitàries són:
Quan el flux de les vènules és normal, els leucòcits es desplacen a les parets del vas, ja que disminueixen les forces de cisallament. Després s'adhereixen a l'endoteli transitòriament (rodament) fins que arriben a un punt en què ho fan fermament. Amb el temps l'endoteli pot restar revestit de leucòcits (pavimentació).
Els leucòcits fixats emeten uns pseudopodis a la manera de palanca entre les cèl·lules endotelials, s'hi introdueixen i resten entre aquestes i la membrana basal. Finalment, alliberen col·lagenases per trencar-la i aconsegueixen travessar-la.
Són les selectines, les immunoglobulines i les integrines.
Els mediadors inflamatoris activen les selectines, que es troben emmagatzemades en grànuls de Weibel-Palade de les cèl·lules endotelials, i es redistribueixen ràpidament cap a la superfície cel·lular. La ferma adhesió dels leucòcits a l'endoteli es produeix gràcies al canvi conformacional de les integrines.
La transmigració i la sortida de leucòcits estan intercedides per la PCAM-1.
El teixit inflamat conté una acumulació de neutròfils.
En la inflamació, els leucòcits és desplacen per quimiotaxi —locomoció orientada segons un gradient químic— cap a la zona de lesió. L'augment del calci intracel·lular provoca la contracció dels filaments d'actina i miosina en una zona del citoplasma permetent la diapedesi leucocitària. També augmenten l'adherència i l'afinitat pel receptor de les molècules.
En la inflamació apareixen principalment leucòcits polimorfonuclears i en menor quantitat monòcits. Els leucòcits polimorfonueclears predominen més al principi, però en les fases finals predominen més els monòcits, que tenen una vida mitjana més llarga i són més resistents a l'agent inflamatori.
Les substàncies quimiotàctiques poden ser productes bacterians, components del complement, metabòlits de l'àcid araquidònic, components lisosomals o citocines.
En cas de no resolució es drenen també els bacteris i s'estén la infecció per via limfàtica: limfangitis (inflamació dels vasos limfàtics) i limfadenitis (inflamació dels ganglis limfàtics).
Líquid extravascular de caràcter inflamatori que presenta alta concentració de proteïnes i moltes restes cel·lulars. La seua presència indica que s'ha produït una alteració significativa en la permeabilitat normal dels vasos de petit calibre de la zona de la lesió.
Líquid amb baixa quantitat de proteïnes i poques restes cel·lulars. És un ultrafiltrat del plasma i és degut al desequilibri hidroestàtic a través de l'endoteli vascular sent normal la permeabilitat.
Depèn del lloc, de l'agent inflamatori, de la intensitat i de la duració de la reacció inflamatòria.
Per evitar la progressió de la inflamació aguda a la inflamació crònica persistent, cal resoldre la reacció inflamatòria.
La resposta inflamatòria aguda acostuma a tenir una durada de pocs dies, en els quals es pot eliminar l’agent inductor que provoca l’estímul i es pot entrar en la fase de resolució fent que el teixit inflamat recuperi la seva homeòstasi.
Antigament, es creia que la resolució de la inflamació era un procés passiu, però els treballs de les últimes dècades revelen que la resolució de la inflamació és un procés molt actiu, en què tenen lloc una cascada de processos complexes i estrictament regulats per suprimir i extingir la reacció inflamatòria i per restaurar la integritat i la funció dels teixits.[1]
La resolució de la inflamació és un procés que es produeix en fases superposades. Els principals esdeveniments que tenen lloc són: el catabolisme de senyals proinflamatoris locals i intracel·lulars, la normalització dels gradients de quimiocines i conseqüent limitació o aturada de la infiltració de leucòcits als teixits, la inducció de l’apoptosi en neutròfils i la seva posterior eferocitosi, la transformació dels macròfags activats…[2]
Primer té lloc l’eliminació dels agents nocius que han desencadenat la resposta inflamatòria. Posteriorment, se suspèn la síntesi de mediadors proinflamatoris i es catabolitzen els mediadors restants, aturant així el reclutament de leucòcits i la formació d'edema. A continuació, les cèl·lules immunitàries s'eliminen del teixit. Els leucòcits inflamatoris poden tornar a entrar en la circulació sistèmica, però molts granulòcits i limfòcits afluents pateixen apoptosi o necrosi local i eferocitosi posterior per macròfags derivats de monòcits (MDM) reclutats. Un cop completada l'eferocitosi, els macròfags poden abandonar el lloc inflamat per drenatge limfàtic o també pot tenir lloc una apoptosi local.[1]
Els mediadors que participen en la resolució solen ser produïts per cèl·lules immunitàries i estromals, i poden promoure alguns dels esdeveniments claus de la resolució. Aquests mediadors poden ser alliberats al lloc de la inflamació o es poden produir en llocs distants i després arribar al lloc de la inflamació, on exerceixen el seu efecte mitjançant l'activació de receptors específics.[3]
Un cop s’ha aconseguit eliminar, o bé ha finalitzat, l’estímul inductor de la inflamació, s’activen els mediadors antiinflamatoris mitjançant diferents mecanismes, segons la seva naturalesa. En general, el que fan aquestes molècules és millorar l'eliminació de microbis,[4] residus[4] i cèl·lules mortes,[4] augmentar l'eferocitosi per sufocar la inflamació persistent, limitar la necrosi dels teixits i promoure la reparació.[4]
Els mediadors lipídics es coneixen com mediadors lipídics proresolutius especialitzats (SPM) o immunoresolvents,[5] i deriven d'àcids grassos poliinsaturats essencials (PUFA). Des de l'inici del procés d'inflamació, els SPM arriben ja sigui transportats pel flux sanguini o produïts dins del teixit inflamatori[6] i combinen les seves accions per orquestrar l'inici i el final de la resolució de la inflamació a través de diferents vies biosintètiques[7] i cèl·lules diana,[7] fent senyalitzacions mitjançant receptors acoblats a proteïnes G (GPCR).[4]
Els diversos tipus de mediadors que pertanyen a aquest grup són:
Els nivells dels mediadors proteics es veuen incrementats en l’inici de la resolució. Entre aquests hi destaquen:
La senyalització gasosa també pot promoure la resolució de la inflamació. Alguns exemples de molècules de senyalització gasoses inclouen H2S i CO, que es dissolen en fluids extracel·lulars i poden difondre a través de les membranes cel·lulars per afectar directament la funció cel·lular.[12]
Els mediadors químics de la inflamació es regulen mitjançant un mecanisme switch, de manera que durant l'activació del procés de resolució de la inflamació, disminueixen els mediadors proinflamatòris i augmenten els antiinflamatòris. Aquest canvi es produeix principalment mitjançant mecanismes reguladors postranscripcionals, com els que restringeixen l'estabilitat i/o la traducció de diversos ARNm.[1]
La desaparició de l'estímul inductor i la desactivació de les vies de senyalització implicades principalment provoquen un canvi en el perfil dels factors de transcripció expressats per les cèl·lules que participen en el procés inflamatori. Com a resultat, alguns gens que estaven sent transcrits durant la fase aguda deixen de ser-ho. Seguidament, tots els ARNm restants són aturats o degradats per evitar la continuació de la producció de mediadors proinflamatoris mitjançant sistemes de degradació de mRNA. Aquesta disminució de la producció de mediadors també es veu influenciada per la curta vida mitjana dels mediadors proinflamatoris, la qual cosa facilita una reducció ràpida dels nivells de mediadors una vegada s'ha aturat la síntesi.
Addicionalment, també poden intervenir diverses molècules o compostos per afavorir la disminució dels mediadors proinflamatoris, tals com:
La resolució de la inflamació és un procés crucial per restablir l’homeòstasi del teixit després d'una lesió inflamatòria. Aquesta resolució implica diversos efectes beneficiosos. Els processos de resolució de la inflamació ajuden a reduir l'activitat inflamatòria excessiva en el teixit afectat.
Les quimiocines són senyals moleculars responsables de guiar i dirigir la migració dels leucòcits cap a les zones inflamades i, per tant, la reducció o inhibició de la seva senyalització és essencial per facilitar el retorn a l’homeòstasi i la resolució de la inflamació, ja que d’aquesta manera té lloc la supressió de l’afluència continua de neutròfils cap als teixits inflamats.
L’organisme pot recórrer a diferents mecanismes perquè tingui lloc aquesta anul·lació de la senyalització de les quimiocines i el posterior bloqueig de la infiltració tissular continuada per part dels neutròfils:
Per recuperar l’homeòstasi als teixits, cal aturar el reclutament de neutròfils i eliminar-los de la zona de la lesió.
Els processos que condueixen a l'eliminació de neutròfils inclouen l'apoptosi i l'eferocitosi local, l'eliminació a través dels vasos limfàtics mitjançant el vessament a la superfície luminal de l'òrgan inflamat i la quimiotaxi retrògrada a la circulació sistèmica.[2]
La vida útil dels neutròfils pot ser modificada per l’entorn inflamatori, l’equilibri entre la seva supervivència i apoptosi està controlat per una xarxa complexa de factors de senyalització que poden tenir efectes contraris segons la seva concentració.
La mort cel·lular es produeix de diverses maneres, incloses l’autofàgia, excitotoxicitat, la necrosi… L’eliminació regulada de les cèl·lules apoptòtiques condueix a l’aturada de l’activitat cel·lular immune i la consegüent inhibició de les respostes inflamatòries.
Els neutròfils apoptòtics són eliminats pels macròfags per eferocitosi. Els propis neutròfils expressen factors que permeten que els macròfags els trobin i puguin fagocitar-los. Durant l’apoptosi, la cèl·lula moribunda perd l’expressió de molècules a la seva superfície com per exemple CD31 i CD47 i augmenta l’expressió de senyals de trobada. Els principals factors de trobada que s’han identificat són: esfingosina 1-fosfat (S1P), fractalquina (CX3CL1) i els nucleòtids ATP i UTP. Per altra banda, els marcadors que indiquen que han de ser fagocitats són molècules exposades a la membrana cel·lular o molècules ja presents que han patit modificacions durant el procés d’apoptosi. El senyal més conegut és la fosfatidilserina (PS), que se situa en la membrana externa de la cèl·lula apoptòtica perquè aquesta sigui fagocitada.
La interacció entre els macròfags residents en teixits i aquests senyals garanteix que les cèl·lules apoptòtiques s’eliminin de manera eficient del teixit abans de la ruptura de la membrana i l’alliberament de mediadors histotòxics que podrien perpetuar la resposta inflamatòria.
Els macròfags tenen una sorprenent plasticitat funcional i fenotípica que es fa evident durant la fase de resolució de la inflamació. Després de l'eferocitosi de neutròfils apoptòtics, els macròfags desactiven la producció de citocines proinflamatòries i mediadors lipídics i engeguen un programa transcripcional antiinflamatori caracteritzat per l'alliberació de citocines antiinflamatòries com la IL-10 i TGF-β que promou la reparació tissular i la supressió de la inflamació.[20]
Els macròfags poden tenir diverses funcions i un fenotip determinat d’acord amb el seu entorn inflamatori i en funció dels senyals que reben:[2]
Els M1 són induïts per citocines proinflamatòries com ara LPS o IFN-γ, mentre que els M2 són estimulats per citocines antiinflamatòries com IL-4 o IL-13.
L'expressió de CD11b en macròfags pot ser dinàmica i estar influenciada per l'estat d'activació i la funció específica dels macròfags en un determinat microambient tissular. És important considerar que l’expressió de CD11b no és exclusiva d’un subtipus de macròfags, però els macròfags M1 acostumen a tenir una major expressió de la integrina CD11b, ja que aquesta té un paper important en la resposta immunitària innata i en el procés de fagocitosi.[20]
El dinamisme mitocondrial i l’acció de la fissió o fusió podrien participar en les respostes pro o antiinflamatòries dels macròfags, ja que un fenotip mitocondrial fragmentat pot contribuir favorablement a la funció resolutiva dels macròfags després de l’activació inflamatòria.[22]
Tradicionalment, els tractaments per a la inflamació s'han centrat en dues estratègies: suprimir els factors que la causen (com els AINES o l’ablació de citocines proinflamatòries) o actuar directament com antiinflamatoris (per exemple els glucocorticoides). No obstant això, el desenvolupament de fàrmacs que promoguin o emulin les vies endògenes de prorresolució es planteja com un tractament complementari o potencialment superior que a més de regular la inflamació restauri la funció.[1]
Un exemple de l’ablació de les citocines proinflamatòries són els inhibidors farmacològics de l'activitat de la IL-1, els quals proporcionen una reducció ràpida i sostinguda de la gravetat d'una àmplia gamma de síndromes inflamatòries. Aquest mecanisme d'acció és la base de diversos medicaments autoritzats pel tractament de malalties autoinflamatòries, com el Rilonacept, l'Anakinra i el Canakinumab.[23]
Malgrat els avanços en la comprensió dels processos centrals en la resolució de la inflamació (inclòs el catabolisme dels mediadors pro inflamatoris, l'amortiment de la senyalització posterior, l'apoptosi i la eferocitosis de les cèl·lules inflamatòries i la seva regulació), encara queden desafiaments importants. Un dels principals reptes és abordar la pèrdua de la funció tissular. Addicionalment, la complexitat de les vies de resolució, que són heterogènies i específiques de cada teixit i estímul, planteja interrogants sobre l'efectivitat d'un únic tractament prorresolució per múltiples estats patològics.[1]
S'han identificat diverses estratègies prometedores; no obstant això, és necessari desenvolupar models humans de resolució inflamatòria per a validar la seva eficàcia.[1]
Es caracteritza per una durada prolongada, dany tissular reparat per teixit de cicatrització, angiogènesi, fibrinòlisi i infiltrat de cèl·lules com monòcits, limfòcits i cèl·lules plasmàtiques.
És deguda a la persistència de l'agent inflamatori o a agents inflamatoris que des del principi produeixen inflamació crònica (formes primàries).
La cèl·lula fonamental és el monòcit, que conté abundants lisosomes que degraden millor els neutròfils. Són més actius sintetitzant i alliberant substàncies a l'exterior.
És un tipus específic de reacció inflamatòria crònica, que es caracteritza per l'acumulació de macròfags modificats (cèl·lules epitelioides) i que està iniciada per diversos agents infecciosos i no infecciosos. Per a la formació de granulomes és necessària la presència de productes irritants no digeribles, d'una reacció immunitària intercedida per cèl·lules T front a l'agent irritant o d'ambdós.
El monòcit evoluciona a macròfag, que és més actiu i té grànuls més potents, citoplasma més ampli i amb major capacitat de divisió. El macròfag s'activa per resposta a un estímul i es converteix en una cèl·lula més gran, amb un citoplasma més ampli, més reticle endoplasmàtic rugós, més mitocondris i un nucli allargat (cèl·lula epitelioide). El macròfag és sensible a agents inflamatoris que són irritants i difícils de degradar, però que són inerts.
Quan existeix molta fibrosi es diferencia perfectament el granuloma i es denomina sarcoïdosi: malaltia que afecta principalment el pulmó, ganglis limfàtics, pell conjuntiva, ronyó, etc.
Altres voltes es pot formar un espai amb gas; també poden aparèixer cristalls d'àcid úric, que es dipositen formant aquell granuloma (gota). A la tuberculosi el granuloma es caracteritza per necrosi caseosa central sense inclusions i sense fibrosi, allò que el diferencia de la sarcoïdosi.
La caracterització a nivell molecular de la inflamació ha dut a una aparent contradicció: situacions que mai s'havien definit com a inflamatòries, com la obesitat o l'envelliment, presenten perfils moleculars típics de la inflamació. Això esta portant a una redefinició de la inflamació molt més enllà dels signes cardinals. Tot i que la qüestió no està resolta, podem dir que existeix una inflamació clàssica, induïda principalment per patògens o lesió tissular i que està ben descrita, i d'altra banda situacions en les quals sense cap d'aquests inductors poden aparèixer marcadors d'inflamació. Aquesta resposta és menys severa que una resposta inflamatòria clàssica, però més que l'estrès cel·lular, i ha estat denominada inflamació de baixa intensitat[24] o para-inflamació.[25]
Les malalties i trastorns inflamatòries abasten un gran nombre de malalties humanes. El sistema immunitari està sovint involucrat amb trastorns inflamatoris, demostrats tant en reaccions al·lèrgiques com en algunes miopaties, amb molts trastorns del sistema immunitari que tenen com a resultat una inflamació anormal. Les malalties no immunitàries amb orígens causals en processos inflamatoris inclouen el càncer, l'ateroesclerosi (com la malaltia cardíaca isquèmica).
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.