Wernerov sindrom (WS) ili Wernerovski sindrom, također poznat kao progerija odraslih[1] je rijedak, autosomno recesivni poremećaj[2] obilježen pojavom preranog starenja.[3]
Wernerov sindrom imenovan je po njemačkom naučniku Ottu Werneru.[4] Identificirao je sindrom kod četvero braćer i sestara koji su opaženi s preranim starenjem, što je istraživao kao predmet svoje disertacije, 1904.[5]
Ima globalnu stopu incidencije manju od 1 na 100.000 živorođenih [6] (iako je incidencija u Japanu i Sardiniji veća i pogađa 1/20.000–1/40.000, odnosno 1/50.000 živorođenih)[7][8]a 1.300 slučajeva je prijavljeno od 2006.[9] Pogođene osobe obično rastu i razvijaju se normalno do puberteta; srednja dob za postavljanje dijagnoze je 24 godine, često se realizuje kada se ne uočava adolescentni nalet rasta.[10] Najmlađa osoba sa dijagnozom imala je šest godina.[11] Medijana starosti za umiranje je 47–48, odnosno 54 godine.[12] Glavni uzroci smrtnog ishoda su kardiovaskularna bolest i kancer[9][10]
Ispoljavanje
Pacijenti s Wernerovim sindromom pokazuju zastoj u rastu, nizak rast, prerano sijedu kosu, alopeciju (gubitak kose), boranje, prerano postarana lica sa kljunastim nosem, kožnu atrofiju (gubljenje) sa sklerodermiji sličnim lezijama, lipodistrofiju (gubitak masnog tkiva), abnormalno taloženje masti koje dovodi do tankih nogu i ruku i teški čiratacija oko Ahilove tetive i maleolusa (oko gležnjeva). Ostali simptomi uključuju promjenu glasa (slab, promukao, visok), atrofiju gonada, što dovodi do smanjene plodnosti, bilateralni katarakt (zamućenje sočiva), prerane ateroskleroze (zadebljanje i gubitak elastičnosti arterija), kalcinozu (naslage kalcija u krvnim sudovima), začepljenja krvnih sudova, dijabetes tipa 2, osteoporozu (gubitaka koštane mase), telangiektaziju i malignosti.[6][9] Kod osoba sa Wernerovim sindromom, povećana je prevalencija rijetkih kancera, kao što su meningiomi.[13]
Povezane bolesti
Pacijenti s Wernerovim sindromom su pod povećanim rizikom od nekoliko drugih bolesti, od kojih su mnoge povezane sa starenjem. Ateroskleroza, zadebljanje zidova arterija zbog nakupljanja holesterola, jedna je česta komplikacija.[14] Dok normalna ateroskleroza općenito zahvata glavne arterije, veća je vjerovatnoća da će biti zahvaćene manje arteriole.[15] Moguće je da su povezani poremećaji nervnog sistema. Atrofija mozga prisutna je kod 40% pacijenata.[16][14] Osteoporoza, gubitak mineralne gustine kostiju uobičajen kod žena u postmenopauzi, je još jedan čest simptom. Za razliku od normalne populacije, stopa osteoporoze je posebno visoka kod muških pacijenata.[16] Diabetes mellitus je još jedan uobičajeni pratitelj.[14] Čirevi na koži javljaju se kod oko 75% pacijenata – i mogu biti teški za liječenje. Ako se čirevi na koži jako inficiraju ili razviju gangrena, često zahtijevaju amputaciju. Za razliku od većine drugih srodnih bolesti i komplikacija, ovi čirevi nisu povezani sa normalnim starenjem.[16]
Pacijenti su takođe pod povećanim rizikom od raka, posebno malignog melanoma. Sarkomi mekog tkiva najčešći su tipovi karcinoma. Ostali tipovi karcinoma kože, drugi karcinomi epitela kao što su tiroidne žlijezde i jetre, MDS (mijelodisplazijski sindrom) i MFH (maligni fibrozni histiocitom) također su preovlađujući.[16] Mutacije u genu WRN, posebno jednonukleotidni polimorfizmi (SNP), povezani su sa mnogim tipovima raka i drugim povezanim bolestima. WRN SNP koreliraju s karcinomima kao što su sarkomi i ne-Hodgkinovi limfomi, kao i dijabetesom i kardiovaskularnim problemima, uključujući aterosklerozu.[17]
Uzroci
Otprilike 90% osoba sa Wernerovim sindromom ima bilo koju od niza mutacija u genu, WRN, jedinom genu za koji se za sada pripisuje da uzrokuje Wernerov sindrom.[11][12] WRN, koji se kod ljudi nalazi na hromosomu 8,[18] kodira WRNp protein od 1.432 aminokiseline sa centralnim domenom koji liči na članove RecQ helikazu. RecQhelikaze su poseban tip helikaze koje funkcionišu u jedinstvenim vremenima tokom [[popravak DNk|popravka DN] dvolančanih prekida, koji su oblik oštećenja DNK koji rezultira prekidom oba lanca DNK. Dakle, RecQ helikaze su važne za održavanje stabilnosti DNK, a gubitak funkcije ovih helikaza ima važne implikacije u razvoju Wernerovog sindroma..[19] Pored centralnog domena, postoje I tri domena egzonukleaza na N-terminalu i domen helikaze i ribonukleaze D C-terminalnog (HRDC) na C-terminalu.[20]
Kada funkcionišu normalno, gen WRN i povezani proteini važni su za održavanje stabilnosti genoma.[15] WRNp je aktivan u odmotavanju DNK, što je korak neophodan u popravci DNK i replikaciji DNK.[3][7] Konkretno, WRN protein ima važnu ulogu u reagovanju na kvarove u replikaciji, posebno dvolančane prekide i zaustavljeni mehanizam replikacije.[15] WRN može ponovo aktivirati replikaciju, sprečavanjem neželjenih procesa rekombinacije ili podsticanje rekombinacije, ovisno o tipu oštećenja DNK. Osim toga, WRN protein fizički stupa u interakciju ili se veže za nekoliko drugih proteina koji su uključeni u obradu DNK.[21] Naprimjer, WRN protein se vezuje za RPA, što stimulira aktivnost WRNp helikaze. WRNp također fizički komunicira sa p53, genom za supresiju tumora koji zaustavlja stvaranje tumora i napredovanje raka,[22] koji inhibira aktivnost egzonukleaze WRNp.[23]
Iznenađujuće, potpuni gubitak aktivnosti WRN helikaze ne uzrokuje klinički Wernerov sindrom.[24]
Liječenje
Lijek za Wernerov sindrom još nije otkriven. Često se liječi sa povezanimk bolestima i ublažavanjem simptoma radi poboljšanja kvaliteta života. Čirevi na koži koji prate WS mogu se liječiti na nekoliko načina, ovisno o težini. Lokalni tretmani se mogu koristiti za manje čireve, ali nisu efikasni u prevenciji nastanka novih čireva. U najtežim slučajevima može biti potrebna operacija za implantaciju kožnog transplantata ili amputaciju ekstremiteta ako je potrebno. Bolesti koje se obično povezuju s Wernerovim sindromom, kao što su dijabetes i rak, liječe se općenito na isti način kao što bi se liječile osobe bez Wernerovog sindroma. Promjena prehrane i vježbanje mogu pomoći u prevenciji i kontroli arterioskleroze, a redovni pregledi raka mogu omogućiti rano otkrivanje.[25]
Postoje dokazi koji sugeriraju da citokin-supresivni protuupalni lijek SB203580 može biti moguća terapijska opcija za pacijente s Wernerovim sindromom. Ovaj lijek cilja na p38 signalni put, koji se može aktivirati kao posljedica genomske nestabilnosti i zaustavljene replikacijske viljuške koje su karakteristične mutacije u WS. Ova aktivacija p38 može imati ulogu u nastanku preranog starenja ćelija, starenja kože, katarakta i sijede kose. Put p38 je također uključen u protivupalni odgovor koji uzrokuje aterosklerozu, dijabetes i osteoporozu, koji su svi povezani s Wernerovim sindromom. Pokazalo se da ovaj lijek vraća stare karakteristike mladih WS ćelija na one koje se vide u normalnim, mladim ćelijama i poboljšava životni vijek WS ćelija in vitro. SB203580 je u fazi kliničkog ispitivanja, a isti rezultati još nisu viđeni in vivo.[26]
U 2010. otkriveno je da suplementacija vitamina C preokreće prerano starenje i nekoliko disfunkcija tkiva u genetički modificiranom mišjem modelu bolesti. Čini se da suplementacija vitaminom C normalizuje nekoliko molekuskih markera vezanih za starenje, kao što je povećan nivo transkripcijskog faktora NF-κB. Osim toga, smanjuje aktivnost gena aktiviranih kod humanog Wernerovog sindroma i povećava aktivnost gena uključenih u popravku tkiva. Sumnja se da je suplementacija vitaminom C korisna u liječenju ljudskog Wernerovog sindroma, iako nije bilo dokaza o djelovanju protiv starenja kod nemutiranih miševa.[27] Općenito, tretmani su dostupni samo za simptome ili komplikacije, a ne za samu bolest.[28]
Historija
Otto Werner je prvi uočio ovaj sindrom 1904. godine kao dio istraživanja u okviru svoje disertacije. Kao njemački oftalmolog, Werner je opisao nekoliko osobina sličnih progeriji i juvenilne katarakte kod mnogih svojih pacijenata. Ove simptome je primijetio posebno u porodici sa četvero djece u nizu koja su sva imala karakteristike sindroma otprilike u istoj dobi. Pretpostavio je da je uzrok genetički, iako je većina njegovih dokaza bila klinička. Između 1934. i 1941., dva internista iz New Yorka, Openheimer i Kugel, skovali su termin "Wernerov sindrom", podstaknuvši talas interesovanja i istraživanja o ovoj bolesti.[16] Tokom tog vremena, Agatson i Gartner predložili su moguću vezu između Wernerovog sindroma i raka. Međutim, do 1966. godine nije postojao opći konsenzus o autosomno recesivnom načinu nasljeđivanja sindroma. Do 1981. genetičari locirali su WRN gen na hromosomu 8], što je dovelo do njegovog kloniranja 1996. Ovo kloniranje WRN je bilo značajno jer je otkrilo da je predviđeni WRN protein napravljen od porodice DNK helikaza.[16] Prije 1996. smatralo se da je Wernerov sindrom model za ubrzano starenje. Od otkrića gena, postalo je jasno da prerano starenje prikazano kod Wernerovog sindroma nije isto, na ćelijskom nivou, kao normalno starenje. Uloga WRN-a u popravci DNK i njegove aktivnosti egzonukleaze i helikaze bile su predmet mnogih studija posljednjih godina.[15]
Od prvobitnog otkrića 1904. godine, zabilježeno je nekoliko drugih slučajeva Wernerovog sindroma. Mnogi od ovih slučajeva dogodili su se u Japanu, gdje je efekt osnivača uzrokovao višu stopu incidencije nego u drugim populacijama. Stopa incidencije Wernerovog sindroma u Japanu je otprilike 1 slučaj na 100 hiljada ljudi (1/100 000), što je veliki kontrast sa stopom incidencije u ostatku svijeta, koja je između 1/1,000.000 i 1/10,000.000. Efekt osnivača je također očigledan na Sardiniji, gdje je zabilježeno 18 slučajeva Wernerovog sindroma.[14]
Također pogledajre
- Bolest ubrzanog starenja
- Biogerontologija
- Cockayneov sindrom
- Popravak DNK
- Degenerativna bolest
- Genetički poremećaj
- Progerija
- Starenje
- Xeroderma pigmentosum
- Lista kožnih stanja
- Progeroidni sindrom
Reference
Van jski linkovi
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
