From Wikipedia, the free encyclopedia
Sisarski cilj za rapamicin (mTOR),[5] znan i kao mehanistički cilj rapamicina, a ponekad i kao FK506-vezujući protein 12-rapamicinu pridruženi protein 1 (FRAP1), jest kinaza koji je kod ljudi kodiran genom MTOR sa hromosoma 1.[6][7] mTOR je član porodice protein-kinaza, fosfatidilinozitol 3-kinaza-vezane kinaze.[8]
mTOR se povezuje sa drugim proteinima i služi kao osnovna komponenta dva različita proteinska kompleksa, mTOR kompleksa 1 i mTOR kompleksa 2, koji regulišu različite ćelijske procese. Konkretno, kao ključna komponenta oba kompleksa, mTOR funkcionira kao serin/treonin protein-kinaza koja regulira ćelijski rast, proliferaciju ćelija, ćelijski motilitet, preživljavanje ćelije, sintezu proteina, autofagiju i transkripciju.[9][10] Kao jezgarna komponenta mTORC2, mTOR također funkcionira kao tirozin protein-kinaza koja promovira aktivaciju insulinskih receptora i insulinolikog receptora faktora rasta 1.[11] mTORC2 je također uključen u kontrolu i održavanje aktinskog citoskeleta.[9][12]
Dužina polipeptidnog lanca je 2.549 aminokiselina, a molekulska težina 288.892 Da.[11]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MLGTGPAAAT | TAATTSSNVS | VLQQFASGLK | SRNEETRAKA | AKELQHYVTM | ||||
ELREMSQEES | TRFYDQLNHH | IFELVSSSDA | NERKGGILAI | ASLIGVEGGN | ||||
ATRIGRFANY | LRNLLPSNDP | VVMEMASKAI | GRLAMAGDTF | TAEYVEFEVK | ||||
RALEWLGADR | NEGRRHAAVL | VLRELAISVP | TFFFQQVQPF | FDNIFVAVWD | ||||
PKQAIREGAV | AALRACLILT | TQREPKEMQK | PQWYRHTFEE | AEKGFDETLA | ||||
KEKGMNRDDR | IHGALLILNE | LVRISSMEGE | RLREEMEEIT | QQQLVHDKYC | ||||
KDLMGFGTKP | RHITPFTSFQ | AVQPQQSNAL | VGLLGYSSHQ | GLMGFGTSPS | ||||
PAKSTLVESR | CCRDLMEEKF | DQVCQWVLKC | RNSKNSLIQM | TILNLLPRLA | ||||
AFRPSAFTDT | QYLQDTMNHV | LSCVKKEKER | TAAFQALGLL | SVAVRSEFKV | ||||
YLPRVLDIIR | AALPPKDFAH | KRQKAMQVDA | TVFTCISMLA | RAMGPGIQQD | ||||
IKELLEPMLA | VGLSPALTAV | LYDLSRQIPQ | LKKDIQDGLL | KMLSLVLMHK | ||||
PLRHPGMPKG | LAHQLASPGL | TTLPEASDVG | SITLALRTLG | SFEFEGHSLT | ||||
QFVRHCADHF | LNSEHKEIRM | EAARTCSRLL | TPSIHLISGH | AHVVSQTAVQ | ||||
VVADVLSKLL | VVGITDPDPD | IRYCVLASLD | ERFDAHLAQA | ENLQALFVAL | ||||
NDQVFEIREL | AICTVGRLSS | MNPAFVMPFL | RKMLIQILTE | LEHSGIGRIK | ||||
EQSARMLGHL | VSNAPRLIRP | YMEPILKALI | LKLKDPDPDP | NPGVINNVLA | ||||
TIGELAQVSG | LEMRKWVDEL | FIIIMDMLQD | SSLLAKRQVA | LWTLGQLVAS | ||||
TGYVVEPYRK | YPTLLEVLLN | FLKTEQNQGT | RREAIRVLGL | LGALDPYKHK | ||||
VNIGMIDQSR | DASAVSLSES | KSSQDSSDYS | TSEMLVNMGN | LPLDEFYPAV | ||||
SMVALMRIFR | DQSLSHHHTM | VVQAITFIFK | SLGLKCVQFL | PQVMPTFLNV | ||||
IRVCDGAIRE | FLFQQLGMLV | SFVKSHIRPY | MDEIVTLMRE | FWVMNTSIQS | ||||
TIILLIEQIV | VALGGEFKLY | LPQLIPHMLR | VFMHDNSPGR | IVSIKLLAAI | ||||
QLFGANLDDY | LHLLLPPIVK | LFDAPEAPLP | SRKAALETVD | RLTESLDFTD | ||||
YASRIIHPIV | RTLDQSPELR | STAMDTLSSL | VFQLGKKYQI | FIPMVNKVLV | ||||
RHRINHQRYD | VLICRIVKGY | TLADEEEDPL | IYQHRMLRSG | QGDALASGPV | ||||
ETGPMKKLHV | STINLQKAWG | AARRVSKDDW | LEWLRRLSLE | LLKDSSSPSL | ||||
RSCWALAQAY | NPMARDLFNA | AFVSCWSELN | EDQQDELIRS | IELALTSQDI | ||||
AEVTQTLLNL | AEFMEHSDKG | PLPLRDDNGI | VLLGERAAKC | RAYAKALHYK | ||||
ELEFQKGPTP | AILESLISIN | NKLQQPEAAA | GVLEYAMKHF | GELEIQATWY | ||||
EKLHEWEDAL | VAYDKKMDTN | KDDPELMLGR | MRCLEALGEW | GQLHQQCCEK | ||||
WTLVNDETQA | KMARMAAAAA | WGLGQWDSME | EYTCMIPRDT | HDGAFYRAVL | ||||
ALHQDLFSLA | QQCIDKARDL | LDAELTAMAG | ESYSRAYGAM | VSCHMLSELE | ||||
EVIQYKLVPE | RREIIRQIWW | ERLQGCQRIV | EDWQKILMVR | SLVVSPHEDM | ||||
RTWLKYASLC | GKSGRLALAH | KTLVLLLGVD | PSRQLDHPLP | TVHPQVTYAY | ||||
MKNMWKSARK | IDAFQHMQHF | VQTMQQQAQH | AIATEDQQHK | QELHKLMARC | ||||
FLKLGEWQLN | LQGINESTIP | KVLQYYSAAT | EHDRSWYKAW | HAWAVMNFEA | ||||
VLHYKHQNQA | RDEKKKLRHA | SGANITNATT | AATTAATATT | TASTEGSNSE | ||||
SEAESTENSP | TPSPLQKKVT | EDLSKTLLMY | TVPAVQGFFR | SISLSRGNNL | ||||
QDTLRVLTLW | FDYGHWPDVN | EALVEGVKAI | QIDTWLQVIP | QLIARIDTPR | ||||
PLVGRLIHQL | LTDIGRYHPQ | ALIYPLTVAS | KSTTTARHNA | ANKILKNMCE | ||||
HSNTLVQQAM | MVSEELIRVA | ILWHEMWHEG | LEEASRLYFG | ERNVKGMFEV | ||||
LEPLHAMMER | GPQTLKETSF | NQAYGRDLME | AQEWCRKYMK | SGNVKDLTQA | ||||
WDLYYHVFRR | ISKQLPQLTS | LELQYVSPKL | LMCRDLELAV | PGTYDPNQPI | ||||
IRIQSIAPSL | QVITSKQRPR | KLTLMGSNGH | EFVFLLKGHE | DLRQDERVMQ | ||||
LFGLVNTLLA | NDPTSLRKNL | SIQRYAVIPL | STNSGLIGWV | PHCDTLHALI | ||||
RDYREKKKIL | LNIEHRIMLR | MAPDYDHLTL | MQKVEVFEHA | VNNTAGDDLA | ||||
KLLWLKSPSS | EVWFDRRTNY | TRSLAVMSMV | GYILGLGDRH | PSNLMLDRLS | ||||
GKILHIDFGD | CFEVAMTREK | FPEKIPFRLT | RMLTNAMEVT | GLDGNYRITC | ||||
HTVMEVLREH | KDSVMAVLEA | FVYDPLLNWR | LMDTNTKGNK | RSRTRTDSYS | ||||
AGQSVEILDG | VELGEPAHKK | TGTTVPESIH | SFIGDGLVKP | EALNKKAIQI | ||||
INRVRDKLTG | RDFSHDDTLD | VPTQVELLIK | QATSHENLCQ | CYIGWCPFW |
mTOR integrira ulaz iz uzvodnih puteva||transdukcija signala|transdukcije signala]], uključujući insulin, faktore rasta (kao što su IGF-1 i IGF-2), i [ [aminokiselina]].[10] mTOR takođe osjeća nivoe ćelijskih hranljivih materija, kisika i energije.[13] mTOR-ski put je centralni regulator metabolizma i fiziologije sisara, s važnom ulogom u funkciji tkiva, uključujući jetru, mišiće, bijelo i smeđe masno tkivo,[14] i mozak; disreguliran je kod ljudskih bolesti, kao što su dijabetes, gojaznost, depresija i određeni karcinomi.[15][16] Rapamicin inhibira mTOR povezujući se sa njegovim unutarčelijskim receptorom FKBP12.[17][18] Kompleks FKBP12–rapamicin vezuje se direktno za FKBP12-rapamicinvezujući (FRB) domen mTOR, inhibirajući njegovu aktivnost.[18]
mTOR je katalitska podjedinica dva strukturno različita kompleksa: mTORC1 i mTORC2.[19] The two complexes localize to different subcellular compartments, thus affecting their activation and function.[20] Nakon aktivacije Rheb-om, mTORC1 se lokalizira na Ragulator-Rag kompleks na površini lizosoma gdje tada postaje aktivan, u prisustvu dovoljno aminokiselina.[21][22]
Utvrđeno je da smanjena aktivnost TOR produžava životni vijek u S. cerevisiae, C. elegans, i D. melanogaster.[23][24][25][26] Potvrđeno je da mTOR-ov inhibitor, rapamicin produžava životni vijek miševa.[27][28][29][30][31]
Pretpostavlja se da neki režimi ishrane, kao što su ograničenje kalorija i ograničenje metionina, uzrokuju produženje životnog vijeka, smanjenjem mTOR-ske aktivnosti.[23][24] Neke studije sugerirale su da se signalizacija mTOR-a može povećati tokom starenja, barem u specifičnim tkivima kao što je masno tkivo, a rapamicin može djelovati, djelimično blokirajući ovo povećanje.[32] Alternativna teorija je da je mTOR signalizacija primjer antagonističke plejotropije, a dok je visoka signalizacija mTOR dobra tokom ranog života, održava se na neprikladno visokom nivou u starosti. Restrikcija kalorija i restrikcija metionina mogu djelomično djelovati ograničavanjem nivoa esencijalnih aminokiselina, uključujući leucin i metionin, koji su snažni aktivatori mTOR-a.[33] Pokazalo se da davanje leucina u mozak pacova smanjuje unos hrane i tjelesnu težinu putem aktivacije mTOR puta u hipotalamusu.[34]
Prekomjerna aktivacija signalizacije mTOR-a značajno doprinosi započinjanju i razvoju tumora, a otkriveno je da je aktivnost mTOR deregulirana kod mnogih tipova karcinoma uključujući karcinome dojke, pluća, prostate, melanoma, mjehura, mozga i bubrega.[35] Ima nekoliki razloga za konstitutivnu aktivaciju. Među najčešćim su mutacije tumor supresorskog gena PTEN. PTEN-ova fosfataza negativno utiče na signalizaciju mTOR, ometanjem efekta PI3K, uzvodnog efektora mTOR. Osim toga, aktivnost mTOR je deregulirana kod mnogih karcinoma, kao posljedica povećane aktivnosti PI3K ili Akt.[36] Slično tome, prekomjerna ekspresija nizvodnih mTOR efektora 4E-BP1, S6K i eIF4E dovodi do loše prognoze raka.[37] Također, mutacije TSC proteina koje inhibiraju aktivnost mTOR-a mogu dovesti do stanja pod nazivom kompleksne gomoljasate skleroze, koje se ispoljava kao benigne lezije i povećava rizik od karcinomskih ćelija bubrežne skleroze.[38]
Pokazalo se da povećanje aktivnosti mTOR-a pokreće progresiju ćelijskog ciklusa i povećava ćelijsku proliferaciju uglavnom zbog njegovog efekta na sintezu proteina. Štaviše, aktivni mTOR podržava rast tumora takođe indirektno inhibirajući autofagiju.[39] Konstitutivno aktivirani mTOR funkcionira u opskrbi karcinomskih ćelija kisikom i hranjivim tvarima, povećanjem translacije HIF1A i podržavanjem angiogeneze.[40] mTOR također pomaže u još jednoj metaboličkoj adaptaciji kancerogenih ćelija, kako bi podržao njihovu povećanu stopu rasta – aktivaciju glikolitskog metabolizma. Akt2, supstrat mTOR-a, posebno mTORC2, pojačava ekspresiju glikolitskog enzima PKM2 doprinoseći tako Warburgovom efektu.[41]
mTOR je umiješan u neuspjeh mehanizma 'orezivanja' ekscitatornih sinapsi kod poremećaja iz autističkog spektra.[42]
mTOR signalizacija se ukršta sa nekoliko aspekata patoloških prfomjena kod Alzhemerovw bolesti (AD), sugerirajući njegovu potencijalnu ulogu kao doprinosa progresiji bolesti. Općenito, nalazi pokazuju hiperaktivnost signalizacije mTORa u mozgu sa AD. Naprimjer, postmortem studije ljudskog mozga sa AD otkrivaju disregulaciju u PTEN, Akt, S6K i mTOR.[43][44][45] Signalizacija mTOR-a povezana je usko s prisustvom rastvorljivih beta (Aβ) i tau proteina, koji se agregiraju i formiraju dva obilježja bolesti, Aβ plakove i neurofibrilne čvorove.[46] In vitro studije pokazale su da je Aβ aktivator PI3K/AKT put, koji zauzvrat aktivira mTOR.[47] Osim toga, primjena Aβ na N2K ćelije povećava ekspresiju p70S6K, nizvodne mete mTOR-a, za koju se zna da ima veću ekspresiju u neuronima koji na kraju razvijaju neurofibrilske zaplete.[48][49] Ćelije jajnika kineskog hrčka transficirane 7PA2 porodičnom AD mutacijom također pokazuju povećanu aktivnost mTOR-a u odnosu na kontrole, a hiperaktivnost je blokirana pomoću inhibitora gama-sekretaze.[50][51] Ove in vitro studije ukazuju na to da povećanje koncentracije Aβ povećava signalizaciju mTOR-a; međutim, smatra se da značajno velike, citotoksične koncentracije Aβ smanjuju tu signalizaciju.[52]
U skladu sa podacima uočenim in vitro, pokazalo se da su aktivnost mTOR-a i aktivirani p70S6K značajno povećani u korteksu i hipokampusu životinjskih modela AD, u poređenju sa kontrolama.[51][53] Farmakološko ili genetičko uklanjanje Aβ u životinjskim modelima AD eliminira poremećaj normalne aktivnosti mTOR-a, ukazujući na direktnu uključenost Aβ u njegovu signalizaciju.[53] Osim toga, ubrizgavanjem Aβ oligomera u hipokampus normalnih miševa, uočena je hiperaktivnost mTOR-a.[53] Čini se da su kognitivna oštećenja karakteristična za AD posredovana fosforilacijom PRAS-40, koja se odvaja od mTOR-ovoj hiperaktivnosti i omogućava mTOR-sku hiperaktivnost kada je fosforiliran; inhibiranje fosforilacije PRAS-40 sprečava hiperaktivnost mTOR-a izazvanu putem Aβ.[53][54][55] S obzirom na ove nalaze, čini se da je signalni put mTOR-a jedan od mehanizama Aβ-indukovane toksičnosti u AD. .
Hiperaktivni putevi mTOR-a su identificirani kod određenih limfoproliferativnih bolesti, kao što su autoimunski limfoproliferativni sindrom (ALPS),[56] multicentrična Castlemanova bolest,[57] i posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj (PTLD).[58]
Aktivacija mTORC1 potrebna je za sintezu proteina mišićnih miofibrila i skeletnu hipertrofiju mišića kod ljudi. kao odgovor i na fizičke vježbe i uzimanje određenih aminokiselina ili njihovih derivata.[59][60] Trajna inaktivacija signalizacije mTORC1 u skeletnim mišićima olakšava gubitak mišićne mase i snage tokom gubljenja mišića u starosti, kaheksije raka i atrofije zbog fizičke neaktivnosti.[59][60][61] Čini se da aktivacija mTORC2 posreduje u izrastanj neurita u diferenciranoj neuro2a ćeliji miša.[62] Intermitentna aktivacija mTOR-a u prefrontalnim neuronima pomoću β-hidroksi β-metilbutirata inhibira kognitivni pad koji je povezan sa starenjem i povezan sa dendritskim orezivanjem kod životinja, što je fenomen koji se također primjećuje kod ljudi.[63]
Mnoge aminokiseline izvedene iz proteina hrane podstiču aktivaciju mTORC1 i povećavaju sintezu proteina signalizacijom putem Rag GTPaza.
Skraćenice i prikazi:| • PLD: fosfolipaza D
• PA: fosfatidna kiselina
• mTOR: mehanička meta rapamicina
• AMP: adenozin monofosfat
• ATP: adenozin trifosfat
• AMPK: AMP-aktivirana protein kinaza
• PGC-1α: peroksizomski proliferator aktiviran receptor gama koaktivator-1α
• S6K1: p70S6 kinaza
• 4EBP1: eukariotski faktor inicijacije translacije 4E- vezujući protein 1
• eIF4E: eukariotski faktor inicijacije translacije 4E
• RPS6: ribosomalni protein S6
• eEF2: eukariotski faktor elongacije 2
• RE: vježba otpora; EE: vježba izdržljivosti
• Mio: miofibrilski; Mito: mitohondrijel
• AA: aminokiseline
• HMB: β-hidroksi β-metilbuterna kiselina
• ↑ predstavlja activaciju
•
T-inhibicije
Skleroderma, također poznata kao sistemska skleroza, je hronična sistemska autoimunska bolest koju karakteriše otvrdnuće (sklero) kože (derma ) koje u težim oblicima zahvata unutrašnje organe.[65][66] mTOR ima ulogu u bolestima fibroza i autoimunosti, a blokada mTORC puta se istražuje kao tretman za sklerodermu.[8]
Neki članci navode da rapamicin može inhibirati mTORC1 tako da se fosforilacija GS (glikogen-sintaze) može povećati u skeletnim mišićima. Ovo otkriće predstavlja potencijalni novi terapijski pristup za bolest skladištenja glikogena koja uključuje akumulaciju glikogena u mišićima.
Postoje dva primarna nhibitoramTOR-a i koji se koriste u liječenju karcinoma kod ljudi, temsirolimus i everolimus. mTOR inhibitori su našli primenu u liječenju različitih malignosti, uključujući karcinom bubrežnih ćelija (temsirolimus) i rak gušterače, rak dojke i karcinom bubrežnih ćelija (everolimus).[67] Kompletan mehanizam ovih agenasa nije jasan, ali se smatra da funkcionišu tako što ometaju angiogenezu tumora i uzrokuju oštećenje G1/S tranzicije.[68]
Inhibitori mTOR-a mogu biti korisni za liječenje/prevenciju nekoliko stanja povezanih s godinama,[69] uključujući neurodegenerativne bolesti, kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.[70] Nakon kratkotrajnog tretmana inhibitorima mTORa, kao što su dactolisib i everolimus, kod starijih osoba (65 i više godina), liječeni su imali smanjen broj infekcija u toku jedne godine.[71]
Za razne prirodne spojeve, uključujući epigalokatehin-galat (EGCG), kofein, kurkumin, berberin, kvercetin, resveratrol i pterostilben, prijavljeno je da inhibiraju mTOR kada se primjenjuju na izolirane ćelije u kulturi.[72][73][74] Još uvijek ne postoje visokokvalitetni dokazi da ove tvari inhibiraju signalizaciju mTOR-a ili produžuju životni vijek kada ih ljudi uzimaju kao dodatke ishrani, uprkos ohrabrujućim rezultatima kod životinja kao što su vinske mušice i miševi. Razne prosudbe su u toku.[75][76]
Pokazalo se da mehancistička meta rapamicina reaguje sa:[77]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.