From Wikipedia, the free encyclopedia
Kaspaza-1/Interleukin-1 pretvarajući enzim (ICE) je evolucijski konzervirani enzim koji proteolitski cijepa druge proteine, kao što su prekursori upalnih citokina interleukina-1β i interleukina-18, kao i induktora piroptoza gasdermina D, u aktivne zrele peptide. To jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom CASP-1 sa hromosoma 11.[5][6][7] Ima centralnu ulogu u ćelijskoj imunosti kao inicijator upalnog odgovora. [Jednom aktiviran kroz formiranje inflamasomskog kompleksa, on inicira proupalni odgovor kroz cijepanje i time aktiviranje dva upalna citokin, interleukin-1β (IL-1β) i interleukin-18 (IL-18) kao i piroptozu, programirani razgradni ćelijski smrtni put, cijepanjem gasdermina D.[8] Dva upalna citokina aktivirana kaspazom-1 izlučuju se iz ćelije kako bi dalje izazvali upalni odgovor u susjednim ćelijama.[9]
Kaspaza-1 je evolucijski konzervirana u mnogim eukariotima životinjsakog carstva. Zbog svoje uloge u upalnnom imunskom odgovoru, visoko je eksprimiran u imunskim organima kao što su jetra, bubrezi, slezena i krv (neutrofili).[10][11] > Nakon infekcije, upalni odgovor povećava ekspresiju kaspaze-1, pomoću pozitivne povratne informacije mehanizma koji pojačava odgovor.[11]
Dužina polipeptidnog lanca je 404 aminokiseline, a molekulska težina 45.159 Da.
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MADKVLKEKR | KLFIRSMGEG | TINGLLDELL | QTRVLNKEEM | EKVKRENATV | ||||
| MDKTRALIDS | VIPKGAQACQ | ICITYICEED | SYLAGTLGLS | ADQTSGNYLN | ||||
| MQDSQGVLSS | FPAPQAVQDN | PAMPTSSGSE | GNVKLCSLEE | AQRIWKQKSA | ||||
| EIYPIMDKSS | RTRLALIICN | EEFDSIPRRT | GAEVDITGMT | MLLQNLGYSV | ||||
| DVKKNLTASD | MTTELEAFAH | RPEHKTSDST | FLVFMSHGIR | EGICGKKHSE | ||||
| QVPDILQLNA | IFNMLNTKNC | PSLKDKPKVI | IIQACRGDSP | GVVWFKDSVG | ||||
| VSGNLSLPTT | EEFEDDAIKK | AHIEKDFIAF | CSSTPDNVSW | RHPTMGSVFI | ||||
| GRLIEHMQEY | ACSCDVEEIF | RKVRFSFEQP | DGRAQMPTTE | RVTLTRCFYL | ||||
| FPGH |
Kaspaza-1 se proizvodi kao zimogen koji se zatim može cijepati na 20 kDa (p20) i 10 kDa (p10) podjedinice koje postaju dio aktivnog enzima. Aktivna kaspaza-1 sadrži dva heterodimera, p20 i p10. Sadrži katalitski domen s aktivnim mjestom koje obuhvata podjedinice i p20 i p10,[12] kao i nekatalitski domen za aktiviranje i regrutaciju kaspaze (CARD) . Interagira sa drugim CARD-ovima koji sadrže proteine, kao što su proteini nalik na apoptozu koji sadrže CARD (ASC) i Nod-like receptor (NLR ) Porodični CARD protein koji sadrži domen 4 (NLRC4) kroz interakcije CARD-CARD u formiranju inflamasoma.[7][13]
Kaspaza-1, normalno u svom fiziološki neaktivnom obliku zimogena, autoaktivira se kada se autoproteolizom u p10 i p20 podjedinicama sastavi u filamentni inflamasomski kompleks.<re.[14][15] Kompleks inflamasoma je prstenasti kompleks koji se sastoji od trimera senzornog proteina specifičnog za signal, kao što su oni iz porodice NLR i receptori poput AIM-1 (odsutan u melanomu), adapter proteina kao što je ASC, i kaspaza, u ovom slučaju kaspaza-1. U nekim slučajevima, gde signalni proteini sadrže sopstvene CARD, kao u NLRP1 i NLRC4, interakcija CARD-CARD je direktna, što znači da u kompleksu nema adapterskog proteina. Postoji niz proteinskih senzora i adaptera, čije različite kombinacije daju odgovore inflamasoma na specifične signale. Ovo omogućava ćeliji da ima različite stupnjeve upalnih odgovora na osnovu težine primljenog signala opasnosti.[16][17]
Sami CARD proteini (COP) kao što im ime govori, su proteini koji sadrže samo nekatalitske CARD. Zbog važnosti CARD-CARD interakcija u formiranju inflamasoma, mnogi COP su poznati inhibitori aktivacije kaspaze. Za kaspazu-1, geni za specifične COP - ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) i INCA (inhibitorni CARD) - nalaze se u blizini njegovog lokusa i stoga se smatra da su nastali iz događaja umnožavanja gena i naknadnih [dwelecija (genetika)|[delecija]] katalitskog domena. Iako svi oni stupaju u interakciju sa inflamasomima koristeći interakcije CARD-CARD, razlikuju se po načinu na koji sprovode svoje inhibitorne funkcije kao i po njihovoj efikasnosti u tome.[15][18][19]
Naprimjer, ICEBERG nukleira formiranje filamenata kaspaze-1 i tako se inkorporira u filamente, ali mu nedostaje sposobnost da inhibira aktivaciju inflamasoma. Umjesto toga, smatra se da inhibira aktivaciju kaspaze-1, ometajući interakciju kaspaze-1 s drugim važnim proteinima koji sadrže CARD.[15][18][19]
[INCA, s druge strane, direktno blokira sklapanje inflamasoma, zatvaranjem kaspaza-1 CARD-nog oligomera, čime blokira dalju polimerizaciju u filamentima inflamasoma.[13][18][19][20]
Slično tome, poznato je da neki POP-i (pirinski samoproteini) regulišu aktivaciju kaspaze-1 kroz inhibiciju aktivacije inflamasoma, vezivanjem i blokiranjem PYD interakcija, koje također imaju ulogu u formiranju inflamasoma, iako tačni mehanizmi još nisu poznati i dobro uspostavljeni.[19][21]
Aktivirana kaspaza-1 proteolitski cijepa pro IL-1β i pro IL-18 u njihove aktivne oblike, IL-1β i IL-18. Aktivni citokini dovode do nizvodnog upalnog odgovora. Također cijepa dasdermin D u njegov aktivni oblik, što dovodi do piroptoze.[13]
Kada sazriju, citokini iniciraju nizvodne signalne događaje, kako bi izazvali upalni odgovor, kao i da bi aktivirali ekspresiju antivirusnih gena. Brzina, specifičnost i tipovi odgovora zavise od primljenog signala kao i od proteinskog senzora koji ga je primio. Signali koje inflamasomi mogu primiti uključuju virusnu dvolančanu RNK, ureju, slobodne radikale i druge signale povezane sa ćelijskom opasnošću, čak i nusprodukti drugih puteva imunskog odgovora.[24]
Sami zreli citokini ne sadrže potrebne sekvence za sortiranje za ulazak u endoplazmatskoretikulunsko-Golgijev sekretorni put, i stoga se ne izlučuju iz ćelije konvencijskim metodima. Međutim, teoretizira se da oslobađanje ovih proupalnih citokina ne zavisi od ćelijske rupture putem piroptoza, već je u stvari aktivan proces. Postoje dokazi i za i protiv ove hipoteze. Činjenica da se za mnoge tipove ćelija citokini luče uprkos tome što ne pokazuju apsolutno nikakve znakove piroptoze, podržava ovu hipotezu.[17][25] Međutim, neki eksperimenti pokazuju da su nefunkcionalni mutanti Gasdermina D još uvijek imali normalno cijepanje citokina, ali im je nedostajala sposobnost da ih luče, što ukazuje na to da bi piroptoza zapravo mogla biti neophodna za izlučivanje na neki način.[26]
Nakon upalnog odgovora, aktivirana kaspaza-1 može izazvati piroptozu, lizni oblik ćelijske smrti, ovisno o primljenom signalu kao i o specifičnom proteinu domena inflamasomskog senzora koji ga je primio. Iako piroptoza može ili ne mora biti potrebna za potpuni upalni odgovor, upalni odgovor je u potpunosti potreban prije nego što se piroptoza može pojaviti.[17] Da bi izazvala piroptozu, kaspaza-1 cijepa gasdermin D na fragmente koji se formiraju pore u plazmamembrani. Kao rezultat osmotskog pritiska, ove pore pospješuju priliv tekućine, što rezultira lizom i smrću ćelija.[27]
Pokazalo se da kaspaza-1 indukuje nekrozu i također može da funkcioniše u različitim razvojnim fazama. Studije sličnog proteina na miševima ukazuju na ulogu u patogenezi Huntingtonove bolesti. Alternativna prerada gena rezultira u pet varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.[28] Nedavne studije su implicirale kaspazu-1 u podsticanju smrti CD4 T-ćelija i upale od HIV-a, dva karakteristična događaja koji podstiču progresiju HIV bolesti u AIDS.[29][30][31] Aktivnost kaspaze-1 je također uključena u acidifikaciju lizosoma nakon fagocitoza bakterija [32] i imunskih kompleksa.[33]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
