From Wikipedia, the free encyclopedia
GTPaze su velika porodica hidrolaznih enzima koji se vežu za nukleotid gvanozin-trifosfat (GTP) i hidroliziraju ga u gvanozin-difosfat (GDP).[1] Vezanje i hidroliza GTP odvijaju se u vrlo konzerviranom G-domenu zajedničkom mnogim GTPazama.[1]
GTPaze funkcioniraju kao molekulski prekidači ili tajmeri u mnogim temeljnim ćelijskim procesima.[2]
Primjeri ovih uloga uključuju procese i pojav e kao što su:
GTPaze su aktivne kada su vezane za GTP, a neaktivne kada su vezane za BDP.[2][3] U uopćenom modelu signalizacije receptor – pretvarač – efektor, Martin Rodbell smatra da signalne GTPaze djeluju kao pretvarači za regulaciju aktivnosti efektorskih proteina.[3] Ova neaktivna-aktivna sklopka posljedica je konformacijskih promjena u proteinu koji razlikuje ova dva oblika, posebno u "preklopnim" regijama koje su u aktivnom stanju sposobne uspostaviti kontakt proteina i proteina s partnerskim proteinima, koji mijenjaju funkciju ovih efektora.[1]
Hidroliza GTP vezana za (aktivnu) GTPazu dovodi do deaktiviranja signalne/tajmer funkcije enzima.[2][3] Hidroliza trećeg (γ) fosfata, GTP-a da bi se stvorio gvanozin-difosfat (GDP) i Pi, neorganski fosfat, događa se sa SN2 mehanizmom (vidi nukleofilna supstitucija) kroz petovalentno prelazno stanje i ovisi o prisustvu magnezijevih iona Mg2+.[2][3]
GTPazna aktivnost služi kao mehanizam isključivanja za signalne uloge GTPaza, vraćanjem aktivnog proteina vezanog za GTP u neaktivno stanje vezano za GDP.[2][3] Većina "GTPaza" imaju funkcionalnu GTPaznu aktivnost, omogućavajući da ostanu aktivne (tj. vezane za GTP) samo kratko vrijeme prije nego što se deaktiviraju pretvaranjem vezanog GTP u vezani BDP.[2][3] Međutim, mnoge GTPaze također koriste pomoćne proteine pod nazivom proteini koji aktiviraju GTPaze ili GAP da bi ubrzali svoju GTPaznu aktivnost. Ovo dalje ograničava aktivno trajanje signalnih GTPaza.[4] Neke GTPaze imaju malo ili nimalo sopstvene aktivnosti GTPaze i u potpunosti ovise o GAP proteinima za deaktivaciju (kao što je ADP-faktor ritsilacije ili ARF porodica malih proteina koji se vežu za GTP i koji su uključeni u transport posredstvom vezikula unutar ćelija).[5]
Da bi se aktivirale, GTPaze moraju se vezati za GTP. Budući da su mehanizmi za pretvaranje vezanog BDP-a izravno u GTP nepoznati, neaktivne GTPaze podstiču se na oslobađanje vezanog BDP-a, djelovanjem različitih regulatornih proteina, koji se nazivaju faktor razmjene nukleotidnog guanina ili GEF.[2][3] GTPazni protein bez nukleotida brzo ponovno veže GTP, koji je u zdravim ćelijama daleko veći od BDP-a, omogućavajući GTPazi da uđe u aktivno stanje konformacije i promovira svoje učinke na ćeliju.[2][3] Za mnoge GTPaze, aktivacija GEF-a je primarni kontrolni mehanizam u stimulaciji GTPaza signalnih funkcija, iako GAP također imaju važnu ulogu. Za heterotrimerne G-proteine i mnoge male GTP-vezujuće proteine, aktivnost GEF-a stimuliraju ćelijski površinski receptori, kao odgovor na signale izvan ćelije (za heterotrimerne G-proteine receptora spregnutih sa G-proteinima su GEF-ovi, dok su za receptore aktivirane male GTPaze, njihovi GEF-ovi se razlikuju od receptora na površini ćelije). Neke GTPaze se također vežu za pomoćne proteine zvane inhibitori disocijacije nukleotidnog gvanina ili GDI, koji stabiliziraju neaktivno stanje vezano za GDP.[6]
Količina aktivne GTPaze može se mijenjati na nekoliko načina:
U većini GTPaza, specifičnost baze guanin u odnosu na druge nukleotide daje motiv prepoznavanja baze, koji ima konsenzusni slijed [N/T] KXD.[8]
Dok se tubulin i srodni strukturni proteini takođe vežu i hidroliziraju GTP kao dio svoje funkcije da formiraju unutarćelijske tubule, ovi proteini koriste drugačiji tubulinsk domen koji nije povezan sa GTPaznim domenom, koji se koristi signaliziranjem GTPaza.[9]
Heterotrimerni G proteinski kompleksi sastoje se od tri različite proteinske podjedinice zvane alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica.[10] Alfa podjedinice sadrže GTP vezujući/GTPazni domen okružen dugim regulatornim regijama, dok beta i gama podjedinice čine stabilan dimerni kompleks koji se naziva beta-gama kompleks.[11] Kada se aktivira, heterotrimerni G-protein razdvaja se na aktiviranu, GTP vezanu alfa podjedinicu i odvojenu beta gama podjedinicu, od kojih svaka može obavljati različite signalne uloge.[2][3] Αlfa i γ podjedinica se modificiraju pomoću lipidnih sidara da bi se povećala njihova povezanost sa unutrašnjim listićima plazmamembrana.[12]
Heterotrimerni Gproteini djeluju kao pretvarači G protein-spregnutog receptora, povezujući aktivaciju receptora sa nizvodnim signalnim efektorima i drugim glasnicima.[2][3][13] U nestimuliranim ćelijama, heterotrimerni G-proteini sastavljaju se kao BDP vezani, neaktivni trimer (Gα-GDP-G βγ kompleks).[2][3] Nakon aktivacije receptora, aktivirani unutarćelijski domen receptora djeluje kao GEF za oslobađanje BDP-a iz kompleksa G-proteina i promoviranje vezanja GTP-a na njegovom mjestu.[2][3] Kompleks vezan za GTP prolazi kroz aktivacijski konformacijski pomak koji ga disocira od receptora, a također razbija kompleks na komponente G-protein alfa i beta-gama komponentne podjedinice.[2][3] Iako su ove aktivirane podjedinice G-proteina sada slobodne da aktiviraju svoje efektore, aktivni receptor je na isti način slobodan da aktivira dodatne G-proteine, što omogućava katalitsku aktivaciju i pojačavanje, tako da jedan receptor može aktivirati mnogo G-proteina.[2][3] Signalizacija G-proteina prekida se hidrolizom vezanog GTP-a na vezani BDP.[2][3] To se može dogoditi pomoću unutrašnje aktivnosti GTP-azne α-podjedinice ili se može ubrzati odvojenim regulatornim proteinima koji djeluju kao proteini koji aktiviraju GTPaze (GAP), kao što su članovi porodice regulatora signalizacije G-proteina (RGS).[4] Brzina reakcija hidrolize djeluje kao unutrašnji sat koji ograničava dužinu signala. kada se Gα vrati u vezu s BDP-om, dvi dijelovi heterotrimera ponovno se pridružuju izvornom, neaktivnom stanju.[2][3]
Male GTPaze funkcioniraju kao monomeri i imaju molekulsku težinu od oko 21 kilodaltona, koja se sastoji uglavnom od domena GTPaze.[14] Nazivaju se i malim ili monomernim regulatornim proteinima, koji vežu nukleotid guanin, malim ili monomernim proteinima koji se vežu za GTP ili malim ili monomernim G-proteinima, z ato što imaju značajnu homologiju s prvo identificiranim takvim proteinima, zvanim Ras, koji se također nazivaju Ras superporodica GTPaza. Male GTPaze obično služe kao molekulski prekidači i pretvarači signala za širok spektar ćelijskih signalnih događaja, često uključujući membrane, vezikule ili citoskelet.[14][15] Prema svojim primarnim aminokiselinskim sekvencama i biohemijskim svojstvima, brojne GAS superfamilije malih GTPaza dalje su podijeljene u pet potporodica s različitim funkcijama: Ras, Rho ("Ras-homologija"), Rab, Arf i Ran. Iako su mnogo male, GTPaze se aktiviraju njihovim GEF-ovima, kao odgovor na unutarćelijske signale iz receptora ćelijske površine (posebno receptor faktora rasta, regulatorni GEF-ovi za mnoge druge male GTPaze aktiviraju se kao odgovor na vlastite ćelijske signale, a ne na površinu ćelije (vanjsku) signala.
Višestruki translacijski faktori GTPaze imaju važnu ulogu u inicijaciji, elongaciji i prekidu biosinteze proteina.[16][17]
Za raspravu o faktorima translokacije i ulozi GTP-a, pogledajte čestica prepoznavanja signala (SRP).
Pogledajte dinamin kao prototip za velike monomerne GTPaze.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.