From Wikipedia, the free encyclopedia
Protein ekscizijskog popravka DNK ERCC-6 (CS-B protein) je protein koji je kod ljudi kodiran genom ERCC6.[4][5][6] Gen ERCC6 nalazi se na dugom (q) kraku ljudskog hromosoma 10, pozicija 11.23.[7]
Prisustvo jedne ili više kopija mutiranog ERCC6 uzrokuje Cockayneov sindrom, tip II.
DNK može se oštetiti ultraljubičastim zračenjem, toksinima, radioaktivnim supstancama i reaktivnim biohemijskim međuproduktima, kao što su slobodni radikali. Protein ERCC6 učestvuje u popravljanju genoma kada specifični geni koji prolaze transkripciju (nazvani "aktivni geni") ne rade; kao takav, ERCC6 služi kao popravljač ekscizije, vezane za transkripciju proteina, jedan od temeljnih enzima u aktivnoj popravci gena.[7]
Utvrđeno je da CSB ima svojstva ATPaza; postoje kontradiktorne publikacije u vezi sa efektom koncentracije ATP na aktivnost CSB-a.[8] Najnoviji dokazi sugeriraju da ADP/AMP alosterno regulira CSB.[6] Kao takav, nagađa se da CSB može promovirati stvaranje proteinskog kompleksa na mjestima popravki, koje podliježu omjeru ATP i ADP naboja.
Konzerviranost helikaza u eukariotskom CSB je evidentna; svih sedam glavnih proteinskih domena konzervirano je među brojnim RNK i DNK-helikazama. Izvršena je detaljna strukturna analiza CSB-a; motivi I, Ia, II i III zajednički se nazivaju domen 1, dok motivi IV, V i VI obuhvataju domen 2. Ti domeni obavijaju se oko interdomena pukotine uključene u vezanje i hidrolizu ATP. Motivi III i IV nalaze se u neposrednoj blizini aktivne lokacije; zato ostaci u tim regijama stabiliziraju vezanje ATP/ADP, putem vodikove veze.[9] Predloženo je da domen 2 utiče na vezanje DNK nakon induciranih konformacijskih promjena koje proizlaze iz hidrolize ATP-a. Konkretni ostaci koji su uključeni u vezanje gena tek trebaju biti identificirani.[10]
Evolucijski korijeni CSB-a naveli su neke na tvrdnju da pokazuje helikaznu aktivnost.[11] Dokazi o helikaznim svojstvima CSB-a vrlo su sporni. Ipak, utvrđeno je da protein sudjeluje u unutarćelijskom prometu, što je uobičajena uloga helikaza. Kompleksne interakcije između proteina za obnavljanje DNK sugeriraju da eukariotski CSB podržava neke, ali ne sve funkcije svojih prokariotskih prekursora.[12]
Dokazano je da CSB ima interakcija sa P53.[13][14]
Dokazano je da CSB djeluje kao faktor preoblikovanja hromatina za RNK-polimerazu II. Kada RNA-polimeraza II zastane greškom u genomu, CSB preoblikuje dvostruku spiralu DNK, tako da enzimima za obnavljanje omogući pristup leziji.[15]
CSB je uključen u put popravak bazne ekscizije (BER). To je zbog dokazanih interakcija s ljudskim AP-endonukleazama, iako interakcija između rekombinantnog CSB i endonukleze IV E. coli, kao ni fragmenti AP-endonukleaze AP nisu uočeni na N-kraju in vitro. Konkretno, CSB stimulira aktivnost isijecanja AP-mjesta na AP-endonukleazi, neovisno o ATP.[16]
Pored BER-puta, CSB je snažno integriran u popravak ekscizije nukleotida (NER). Iako BER, za prepoznavanje i ispravljanje glomaznih lezija, koristi glikozilaze, NER je posebno svestran u popravljanju DNK oštećene UV zračenjem, uklanjanjem oksidiranih baza. Uloga CSB-a u NER-u najbolje se očituje u interakcijama sa receptorima T-ćelija, u kojima je proteinska kolaboracija ključna u efikasnom vezanju antigena.[17]
Pokazalo se da nokaut ERCC6 unutar ljudskog neurvnih progenitornih ćelija smanjuje i neurogeneza i nervu diferencijaciju. Oba mehanizma su ključna u razvoju mozga, objašnjavajući karakteristične kognitivne nedostatke Cockayneovog sindroma – kao što je usporeni razvoj nervnog sistema – koji inače ne izgledaju povezani sa simptomima poput fotosenzibilnosti i gubitaka sluha.[18]
Kod ljudi, Cockayneov sindrom (CS) je rijetka autosomno recesivna leukodistrofija (povezana s razgradnjom bijele tvari). CS nastaje zbog mutacija klicine linije u bilo kojem od dva gena, CSA (ERCC8) ili CSB (ERCC6). Otprilike dvije trećine pacijenata sa CS ima mutaciju gena CSB (ERCC6).[19] Mutacije u ERCC6 koje dovode do CS odnose se i na veličinu proteina, kao i na specifične aminokiselinske ostatke koji se koriste u biosintezi. Pacijenti koji imaju CS tipa II često imaju skraćeni i/ili pogrešno sklopljeni CSB, koji remeti ekspresiju i transkripciju gena. Karakteristični biološki učinak neispravnog rada ERCC6 je nervna ćelijska smrt, što rezultira preranim starenjem i oštećenjima rasta.[7]
Na mjeru ometanja oksidacijske popravke neispravnost CSB-a jako utiče na nervno funkcioniranje pacijenta. Dvije potforme poremećaja (od kojih posljednja odgovara ERCC6 defektima) – CS-A i CS-B – obje uzrokuju probleme u oksidacijskoj popravci, iako pacijenti sa CS-B češće pokazuju probleme sa nervnim sistemom, koji proizlaze iz oštećenja ovog puta. Većina pacijenata sa CS II tipa pokazuje fotosenzibilnost, u skladu s jako oksidativnim svojstvima UV-svjetlosti.[20][21]
Smatra se da proteini CSB i CSA funkcioniraju u transkripciji vezanoj za popravak ekscizije nukleotida (TC-NER). Ćelije sa nedostatkom CSB i CSA nisu u stanju da preferencijalno poprave ciklobutan pirimidinski dimer, induciran UV-zračenjem u aktivnim transkribiranim genima, u skladu s neuspjelim odgovorom TC-NER.[22] CSB se također akumulira na mjestima prekida dvolančanih molekula DNK, na način koji ovisi o transkripciji i utiče na popravak dvostrukog lanca.[23] CSB protein olakšava homolognu rekombinaciju popravka dvolančanih prekida i potiskuje nehomologno spajanje kraja.[23]
U oštećenoj ćeliji, CSB protein lokalizira se na mjestima oštećenja DNK. Na aktiviranje CSB-a na oštećenim mjestima utiče tip oštećenja DNK, a najbrže i najsnažnije djeluje na sljedeći način: međuslojne mrežne veze > dvostruki prelomi > monoaddukti > oksidativna oštećenja.[19] CSB protein u interakciji je sa SNM1A (DCLRE1A) proteinom, 5'-3'eksonukleazom, da bi promovirao uklanjanje umreženih DNK unakrsnih veza.[24]
Jednonukleotidni polimorfizmi u genu ERCC6 korelirali su sa značajno povećanim rizikom od određenih oblika karcinom. Specifična mutacija na položaju 1097 (M1097V), kao i polimorfizmi na aminokiselinskim ostacima 1413, povezani su s povećanim rizikom od raka mokraćne bešike za eksperimentalne subjekte na Tajvanu; štaviše, za M1097V se tvrdilo da ima ključnu ulogu u patogenezi.[25] Rs1917799 polimorfizam bio je povezan sa povećanim rizikom od raka želuca za kineske eksperimentalne subjekte,[26] a mutacije na kodonu 399 povezane su s početkom oralnog karcinoma kod tajvanskih pacijenata.[27] Drugo istraživanje otkrilo je raznovrstan skup mutacija u genu ERCC6 među kineskim pacijentima sa rakom pluća u odnosu na opću populaciju (u smislu statističke značajnosti), ali nije uspelo da identifikuje specifične polimorfizme povezane sa bolešću pacijenata.[28]
Neispravan popravak DNK uzročno je uključen u razvoj tumora, zbog neispravnosti proteina, u nemogućnosti da isprave gene odgovorne za apoptozu i rast ćelija. Ipak, velika većina studija u vezi s efektima nokaut ERCC6 ili mutacija za karcinom temelji se na statističkim korelacijama dostupnih podataka o pacijentima, za razliku od mehaničke analize početka karcinoma "in vivo". Dakle, zbunjivanje zasnovano na interakcijama protein-protein, protein-supstrat i / ili supstrat-supstrat onemogućava zaključke koji postavljaju mutacije ERCC6 karcinoma "uzrokuju" na individualnoj osnovi.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.