From Wikipedia, the free encyclopedia
Bloomov sindrom (u literaturi često skraćeno kao BS)[1] je rijedak autosom nirecesivni genetički poremećaj koji karakterizira nizak rast, predispozicija za razvoj raka i genomska nestabilnost. BS je uzrokovan mutacijama u genu BLM koji je član porodice RecQ DNK helikaza. Mutacije u drugim članovima ove porodice, odnosno WRN i RECQL4, povezane su sa kliničkim entitetima zvanim Wernerov i Rothmund-Thomsonov sindrom. U širem smislu, Bloomov sindrom je član klase kliničkih entiteta koje karakterizira hromosomska i genomska nestabilnost ili oboje i predispozicija za rak.
Ćelije osobe sa Bloomovim sindromom pokazuju upečatljivu genomsku nestabilnost. koja uključuje prekomjerna ukrštanja između homolognih hromosoma i razmjema sestrinskih hromatida (SCE). Stanje je otkrio i prvi opisao njujorški dermatolog dr. David Bloom, 1954.[2]
U starijoj literaturi, Bloomov sindrom pojavljuje se također i kao Bloom-Torre-Machacekov sindrom.[3]
Najistaknutije obilježje Bloomovog sindroma je proporcionalna mala veličina osobe. Mala veličina je vidljiva još u maternici. Pri rođenju, novorođenčad imaju rostrume do kaudalne dužine, obim glave i porođajnu težinu koji su obično ispod trećeg percentila.[4]
Druga najčešće zapažena karakteristika je osip na licu koji se javlja u ranoj dobi, kao posledica izlaganja suncu. Osip na licu je najizraženiji na obrazima, nosu i oko usana. Opisuje se kao eritemni, koji je crven i upaljen, i telangiektazijski, koji se karakteriše proširenim krvnim sudovima na površini kože. Osip obično zahvata i stražnje dijelove šaka i vrata, a može se razviti i na drugim područjima kože izloženim suncu. Osip je različito izražen, a prisutan je kod većine, ali ne kod svih osoba sa Bloomovim sindromom, i u prosjeku je manje izražen kod žena nego kod muškaraca. Štaviše, u odrasloj dobi, osjetljivost na sunce može se riješiti. Postoje i druge kožne promjene, uključujući hipopigmentirana i hiperpigmentirana područja, cafe-au-lait spot i telangiektazije, koji se mogu pojaviti na licu i na očnim površinama.
Postoji karakterističan izgled lica koji uključuje dugačko, usko lice; istaknut nos, obraze i uši, a javlja se i mikrognatizam ili manja vilica.
Postoji niz drugih karakteristika koje se obično povezuju s Bloomovim sindromom. Javlja se umjereni nedostatak imunosti, karakteriziran nedostatkom određenih klasa imunoglobulina i generaliziranim proliferativnim defektom B- i T-ćelija. Smatra se da je imunski nedostatak uzrok ponavljajućih upala pluća i infekcija srednjeg uha kod osoba sa sindromom.[5] Dojenčad može ispoljavati česte gastrointestinalne smetnje, s refluksom, povraćanjem i proljevom, a postoji i značajan nedostatak interesa za hranu. Postoje endokrini poremećaji, posebno abnormalnosti metabolizma ugljikohidrata, otpornost na insulin i osjetljivost na dijabetes tipa 2, dislipidemiju i kompenziranu hipotireozu.[6] Osobe sa Bloomovim sindromom pokazuju nedostatak potkožnog masnog tkiva. Postoji smanjena plodnost, koju karakteriše nedostatak proizvodnje spermatozoida kod muškaraca (azoospermija) i prerani prestanak menstruacija (prerana menopauza) kod žena. Uprkos ovim smanjenjima, nekoliko žena sa Bloomovim sindromom imalo je djecu, a postoji samo jedan izveštaj da je muškarac sa ovim sindromom imao djecu.[7]
Iako se neke osobe s Bloomovim sindromom mogu boriti u školi s predmetima koji zahtijevaju apstraktno razmišljanje, nema dokaza da je intelektualna invalidnost češća kod Bloomovog sindroma nego kod drugih ljudi.
Najozbiljnija i najčešća komplikacija Bloomovog sindroma je rak. Od 281 osobe koju prati Registar Bloomovog sindroma, 145 osoba (51,6%) ima dijagnozu maligne neoplazme, a bilo je 227 malignih oboljenja.[8] Tpovi raka i anatomska mjesta na kojima se razvijaju nalikuju na karcinome koji pogađaju osobe u općoj populaciji. Starost dijagnoze ovih karcinoma je ranije nego za isti karcinom kod normalnih osoba. Mnogim osobama sa Bloomovim sindromom dijagnosticiran je višestruki rak. Prosječan životni vijek je otprilike 27 godina. Najčešći uzrok smrti kod Bloomovog sindroma je rak. Ostale komplikacije ovog poremećaja uključuju hroničnu opstruktivnu bolest pluća i dijabetes tipa 2.[9]
Postoji niz odličnih izvora za detaljnije kliničke informacije o Bloomovom sindromu.[8]
Postoji blisko povezan entitet koji se sada naziva poremećaj sličan Bloomovom sindromu (BSLD) koji je uzrokovan mutacijama u komponentama istog proteinskog kompleksa kojem pripadaju BLM genski proizvod, uključujući TOP3A, koji kodira topoizomerazu tip I, topoizomerazu 3 alfa, RMI1 i RMI2. Karakteristike BSLD-a uključuju male veličine i dermatološke nalaze, kao što su pjege cafe-au-lait, a prisustvo nekada patognih povišenih SCE-a prijavljeno je za osobe s mutacijama u TOP3A i RMI1.[10][11]
Bloomov sindrom ima neke zajedničke karakteristike sa Fanconijevom anemijom, vjerovatno zato što postoji preklapanje u funkciji proteina mutiranih u ovom povezanom poremećaju.[12]
Bloomov sindrom je autosomno recesivni poremećaj, uzrokovan mutacijama u kopijama gena „BLM“ koje potiču od majke i oca.[13] Kao iu drugim autosomno recesivnim stanjima, roditelji osobe s Bloomovim sindromom ne moraju nužno pokazivati nikakve znake sindroma. Mutacije u BLM-u povezane s Bloomovim sindromom su nulte i misens mutacije koje su katalitski neaktivne.[14] Ćelije osoba s Bloomovim sindromom pokazuju upečatljivu genomsku nestabilnost koju karakteriziraju hiperrekombinativnost i hipermutabilnost. Ljudske BLM ćelije su osjetljive na agense koji oštećuju DNK, kao što su UV i metil-metansulfonat,[15] što ukazuje na nedovoljnu sposobnost popravka. Na nivou hromosoma, stopa razmjene sestrinskih hromatida kod Bloomovog sindroma je približno 10 puta veća od normalne, a kvadriradijaln strukture, koje su citološke manifestacije krosingovera između homolognih hromosoma, visoko su povišene. Ostale hromosomske manifestacije uključuju lomove i praznine hromatida, asocijacije telomera i fragmentirane hromosome.[16] Hiperrekombinativnost se također može otkriti molekulskogenetičkom analizom[17] Gen BLM je član porodice proteina koja se naziva RecQ-helikaze. Difuzija BLM-a je izmjerena na 1,34 u nukleoplazmi, a 0,13 u nukleolusima.[18] DNK-helikaze su enzimi koji se vežu za DNK i privremeno razotkrivaju dvostruku spiralu molekula DNK. Funkcioniraju u replikaciji i poprakama DNK. BLM vrlo vjerovatno funkcionira u replikaciji DNK, jer ćelije osoba s Bloomovim sindromom pokazuju višestruke defekte u replikaciji DNK i osjetljive su na agense koji je ometaju.[9]
BLM-helikaza je član proteinskog kompleksa sa topoizomerazom III alfa, RMI1 i RMI2, takođe poznatim kao BTRR ili disolvasom.[19] Bloomoliki fenotipovi pridruženi su mutacijama gena topoizomeraze III alfa, RMI1[20] i RMI2.[10]
Kao što je gore navedeno, postoji znatno povećana stopa mutacije kod Bloomovog sindroma, a genomska nestabilnost povezana je s visokim rizikom od karcinoma kod oboljelih osoba.[21] Predispoziciju za karcinom karakteriše 1) širok spektar, uključujući leukemije, limfome i karcinome, 2) rana dob početka u odnosu na isti karcinom u općoj populaciji, i 3) multiplicitet, odnosno sinhroni ili metahroni karcinomi. Postoji najmanje jedna osoba sa Bloomovim sindromom koja je imala pet nezavisnih primarnih karcinoma. Osobe sa Bloomovim sindromom mogu razviti rak u bilo kojoj dobi. Prosječna starost dijagnoza raka u kohorti je otprilike 26 godina.[22]
Kada se ćelija pripremi za podjelu i formira dvije ćelije, hromosomi se umnožavaju tako da će svaka nova ćelija dobiti kompletan set. Proces umnožavanja naziva se replikacija DNK. Greške napravljene tokom replikacije DNK mogu dovesti do mutacija. BLM-protein je važan u održavanju stabilnosti DNK tokom procesa replikacije. Nedostatak BLM proteina ili proteinske aktivnosti dovodi do povećanja učestalosti mutacija.
Osobe sa Bloomovim sindromom imaju enormno povećanje učestalosti razmene između homolognih hromosoma ili sestrinskih hromatida (dvije molekule DNK koje se proizvode procesom replikacije DNK); postoji i povećanje učestalosti lomova i preuređivanja hromosoma u poređenju sa osobama koje nemaju Bloomov sindrom. Istražuju se direktne veze između molekulnih procesa u kojima BLM djeluje i samih hromosoma.
Bloomov sindrom se dijagnosticira korištenjem bilo kojeg od tri testa – prisustvo kvadriradijalnih hromosoma (Qr, četverokrakohromatidna razmjena) u kultiviranim limfocitima i/ili povišene razine razmjena sestrinskih hromatida u ćelijama bilo kojeg tipa, i /ili mutacija u BLM genu. Američka Agencija za hranu i lijekove (Food and Drug Administration; FDA) objavila je 19. februara 2015. da je odobrila prodaju genetičkog testa od 23andMe.[23] Test je dizajniran da identifikuje zdrave osobe koje nose gen koji bi mogao uzrokovati Bloomov sindrom kod njihovog potomstva.[8]
Bloomov sindrom je izuzetno rijedak genetički poremećaj u većini populacija i učestalost bolesti nije mjerena u većem dijelu svijeta. Međutim, ovaj poremećaj je relativno češći među ljudima iz centralne i istočne Evrope koje potiču od Aškenazi Jevreja. Otprilike 1/48.000 Aškenazi Jevreja zahvaćen je Bloomovim sindromom, što čini oko jedne trećine oboljelih osoba širom svijeta.[24]
Registar Bloomovog sindroma navodi 265 osoba za koje je prijavljeno da boluju od ovog rijetkog poremećaja (od 2009.), prikupljenih od kada je prvi put prepoznat, 1954. Registar je razvijen kao nadzorni mehanizam za praćenje efekata raka kod pacijenata, koji je pokazao 122[25] osobe kojima je dijagnosticiran rak. Također djeluje kao izvještač koji prikazuje postojeće nalaze i podatke o svim aspektima poremećaja.[26]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
