Bloomov sindrom

Bloomov sindrom (u literaturi često skraćeno kao BS)^[1] je rijedak autosom nirecesivni genetički poremećaj koji karakterizira nizak rast, predispozicija za razvoj raka i genomska nestabilnost. BS je uzrokovan mutacijama u genu BLM koji je član porodice RecQ DNK helikaza. Mutacije u drugim članovima ove porodice, odnosno WRN i RECQL4, povezane su sa kliničkim entitetima zvanim Wernerov i Rothmund-Thomsonov sindrom. U širem smislu, Bloomov sindrom je član klase kliničkih entiteta koje karakterizira hromosomska i genomska nestabilnost ili oboje i predispozicija za rak.

Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	Q82.8
ICD-9	757.39
OMIM	210900
DiseasesDB	1505
eMedicine	derm/54
MeSH	D001816
GeneReviews	Bloom's Syndrome

Ćelije osobe sa Bloomovim sindromom pokazuju upečatljivu genomsku nestabilnost. koja uključuje prekomjerna ukrštanja između homolognih hromosoma i razmjema sestrinskih hromatida (SCE). Stanje je otkrio i prvi opisao njujorški dermatolog dr. David Bloom, 1954.^[2]

U starijoj literaturi, Bloomov sindrom pojavljuje se također i kao Bloom-Torre-Machacekov sindrom.^[3]

Ispoljavanje

Najistaknutije obilježje Bloomovog sindroma je proporcionalna mala veličina osobe. Mala veličina je vidljiva još u maternici. Pri rođenju, novorođenčad imaju rostrume do kaudalne dužine, obim glave i porođajnu težinu koji su obično ispod trećeg percentila.^[4]

Druga najčešće zapažena karakteristika je osip na licu koji se javlja u ranoj dobi, kao posledica izlaganja suncu. Osip na licu je najizraženiji na obrazima, nosu i oko usana. Opisuje se kao eritemni, koji je crven i upaljen, i telangiektazijski, koji se karakteriše proširenim krvnim sudovima na površini kože. Osip obično zahvata i stražnje dijelove šaka i vrata, a može se razviti i na drugim područjima kože izloženim suncu. Osip je različito izražen, a prisutan je kod većine, ali ne kod svih osoba sa Bloomovim sindromom, i u prosjeku je manje izražen kod žena nego kod muškaraca. Štaviše, u odrasloj dobi, osjetljivost na sunce može se riješiti. Postoje i druge kožne promjene, uključujući hipopigmentirana i hiperpigmentirana područja, cafe-au-lait spot i telangiektazije, koji se mogu pojaviti na licu i na očnim površinama.

Postoji karakterističan izgled lica koji uključuje dugačko, usko lice; istaknut nos, obraze i uši, a javlja se i mikrognatizam ili manja vilica.

Osoba sa Bloomovim sindromom

Postoji niz drugih karakteristika koje se obično povezuju s Bloomovim sindromom. Javlja se umjereni nedostatak imunosti, karakteriziran nedostatkom određenih klasa imunoglobulina i generaliziranim proliferativnim defektom B- i T-ćelija. Smatra se da je imunski nedostatak uzrok ponavljajućih upala pluća i infekcija srednjeg uha kod osoba sa sindromom.^[5] Dojenčad može ispoljavati česte gastrointestinalne smetnje, s refluksom, povraćanjem i proljevom, a postoji i značajan nedostatak interesa za hranu. Postoje endokrini poremećaji, posebno abnormalnosti metabolizma ugljikohidrata, otpornost na insulin i osjetljivost na dijabetes tipa 2, dislipidemiju i kompenziranu hipotireozu.^[6] Osobe sa Bloomovim sindromom pokazuju nedostatak potkožnog masnog tkiva. Postoji smanjena plodnost, koju karakteriše nedostatak proizvodnje spermatozoida kod muškaraca (azoospermija) i prerani prestanak menstruacija (prerana menopauza) kod žena. Uprkos ovim smanjenjima, nekoliko žena sa Bloomovim sindromom imalo je djecu, a postoji samo jedan izveštaj da je muškarac sa ovim sindromom imao djecu.^[7]

Iako se neke osobe s Bloomovim sindromom mogu boriti u školi s predmetima koji zahtijevaju apstraktno razmišljanje, nema dokaza da je intelektualna invalidnost češća kod Bloomovog sindroma nego kod drugih ljudi.

Najozbiljnija i najčešća komplikacija Bloomovog sindroma je rak. Od 281 osobe koju prati Registar Bloomovog sindroma, 145 osoba (51,6%) ima dijagnozu maligne neoplazme, a bilo je 227 malignih oboljenja.^[8] Tpovi raka i anatomska mjesta na kojima se razvijaju nalikuju na karcinome koji pogađaju osobe u općoj populaciji. Starost dijagnoze ovih karcinoma je ranije nego za isti karcinom kod normalnih osoba. Mnogim osobama sa Bloomovim sindromom dijagnosticiran je višestruki rak. Prosječan životni vijek je otprilike 27 godina. Najčešći uzrok smrti kod Bloomovog sindroma je rak. Ostale komplikacije ovog poremećaja uključuju hroničnu opstruktivnu bolest pluća i dijabetes tipa 2.^[9]

Postoji niz odličnih izvora za detaljnije kliničke informacije o Bloomovom sindromu.^[8]

Postoji blisko povezan entitet koji se sada naziva poremećaj sličan Bloomovom sindromu (BSLD) koji je uzrokovan mutacijama u komponentama istog proteinskog kompleksa kojem pripadaju BLM genski proizvod, uključujući TOP3A, koji kodira topoizomerazu tip I, topoizomerazu 3 alfa, RMI1 i RMI2. Karakteristike BSLD-a uključuju male veličine i dermatološke nalaze, kao što su pjege cafe-au-lait, a prisustvo nekada patognih povišenih SCE-a prijavljeno je za osobe s mutacijama u TOP3A i RMI1.^[10][11]

Bloomov sindrom ima neke zajedničke karakteristike sa Fanconijevom anemijom, vjerovatno zato što postoji preklapanje u funkciji proteina mutiranih u ovom povezanom poremećaju.^[12]

Genetika

Metafazne ćelije Bloomovog sindroma pokazuju čestu izmjenu sestrinskih hromatida.

Bloomov sindrom je autosomno recesivni poremećaj, uzrokovan mutacijama u kopijama gena „BLM“ koje potiču od majke i oca.^[13] Kao iu drugim autosomno recesivnim stanjima, roditelji osobe s Bloomovim sindromom ne moraju nužno pokazivati nikakve znake sindroma. Mutacije u BLM-u povezane s Bloomovim sindromom su nulte i misens mutacije koje su katalitski neaktivne.^[14] Ćelije osoba s Bloomovim sindromom pokazuju upečatljivu genomsku nestabilnost koju karakteriziraju hiperrekombinativnost i hipermutabilnost. Ljudske BLM ćelije su osjetljive na agense koji oštećuju DNK, kao što su UV i metil-metansulfonat,^[15] što ukazuje na nedovoljnu sposobnost popravka. Na nivou hromosoma, stopa razmjene sestrinskih hromatida kod Bloomovog sindroma je približno 10 puta veća od normalne, a kvadriradijaln strukture, koje su citološke manifestacije krosingovera između homolognih hromosoma, visoko su povišene. Ostale hromosomske manifestacije uključuju lomove i praznine hromatida, asocijacije telomera i fragmentirane hromosome.^[16] Hiperrekombinativnost se također može otkriti molekulskogenetičkom analizom^[17] Gen BLM je član porodice proteina koja se naziva RecQ-helikaze. Difuzija BLM-a je izmjerena na 1,34 ${\displaystyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$ u nukleoplazmi, a 0,13 ${\displaystyle \textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$ u nukleolusima.^[18] DNK-helikaze su enzimi koji se vežu za DNK i privremeno razotkrivaju dvostruku spiralu molekula DNK. Funkcioniraju u replikaciji i poprakama DNK. BLM vrlo vjerovatno funkcionira u replikaciji DNK, jer ćelije osoba s Bloomovim sindromom pokazuju višestruke defekte u replikaciji DNK i osjetljive su na agense koji je ometaju.^[9]

BLM-helikaza je član proteinskog kompleksa sa topoizomerazom III alfa, RMI1 i RMI2, takođe poznatim kao BTRR ili disolvasom.^[19] Bloomoliki fenotipovi pridruženi su mutacijama gena topoizomeraze III alfa, RMI1^[20] i RMI2.^[10]

Odnos sa rakom i starenjem

Kao što je gore navedeno, postoji znatno povećana stopa mutacije kod Bloomovog sindroma, a genomska nestabilnost povezana je s visokim rizikom od karcinoma kod oboljelih osoba.^[21] Predispoziciju za karcinom karakteriše 1) širok spektar, uključujući leukemije, limfome i karcinome, 2) rana dob početka u odnosu na isti karcinom u općoj populaciji, i 3) multiplicitet, odnosno sinhroni ili metahroni karcinomi. Postoji najmanje jedna osoba sa Bloomovim sindromom koja je imala pet nezavisnih primarnih karcinoma. Osobe sa Bloomovim sindromom mogu razviti rak u bilo kojoj dobi. Prosječna starost dijagnoza raka u kohorti je otprilike 26 godina.^[22]

Patofiziologija

Kada se ćelija pripremi za podjelu i formira dvije ćelije, hromosomi se umnožavaju tako da će svaka nova ćelija dobiti kompletan set. Proces umnožavanja naziva se replikacija DNK. Greške napravljene tokom replikacije DNK mogu dovesti do mutacija. BLM-protein je važan u održavanju stabilnosti DNK tokom procesa replikacije. Nedostatak BLM proteina ili proteinske aktivnosti dovodi do povećanja učestalosti mutacija.

Osobe sa Bloomovim sindromom imaju enormno povećanje učestalosti razmene između homolognih hromosoma ili sestrinskih hromatida (dvije molekule DNK koje se proizvode procesom replikacije DNK); postoji i povećanje učestalosti lomova i preuređivanja hromosoma u poređenju sa osobama koje nemaju Bloomov sindrom. Istražuju se direktne veze između molekulnih procesa u kojima BLM djeluje i samih hromosoma.

Bloomov sindrom ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Dijagnoza

Bloomov sindrom se dijagnosticira korištenjem bilo kojeg od tri testa – prisustvo kvadriradijalnih hromosoma (Qr, četverokrakohromatidna razmjena) u kultiviranim limfocitima i/ili povišene razine razmjena sestrinskih hromatida u ćelijama bilo kojeg tipa, i /ili mutacija u BLM genu. Američka Agencija za hranu i lijekove (Food and Drug Administration; FDA) objavila je 19. februara 2015. da je odobrila prodaju genetičkog testa od 23andMe.^[23] Test je dizajniran da identifikuje zdrave osobe koje nose gen koji bi mogao uzrokovati Bloomov sindrom kod njihovog potomstva.^[8]

Epidemiologija

Bloomov sindrom je izuzetno rijedak genetički poremećaj u većini populacija i učestalost bolesti nije mjerena u većem dijelu svijeta. Međutim, ovaj poremećaj je relativno češći među ljudima iz centralne i istočne Evrope koje potiču od Aškenazi Jevreja. Otprilike 1/48.000 Aškenazi Jevreja zahvaćen je Bloomovim sindromom, što čini oko jedne trećine oboljelih osoba širom svijeta.^[24]

Registar Bloomovog sindroma

Registar Bloomovog sindroma navodi 265 osoba za koje je prijavljeno da boluju od ovog rijetkog poremećaja (od 2009.), prikupljenih od kada je prvi put prepoznat, 1954. Registar je razvijen kao nadzorni mehanizam za praćenje efekata raka kod pacijenata, koji je pokazao 122^[25] osobe kojima je dijagnosticiran rak. Također djeluje kao izvještač koji prikazuje postojeće nalaze i podatke o svim aspektima poremećaja.^[26]

Također pogledajte

• Bolest ubrzanog starenja
• Popravak DNK
• Progerija
• Tumor M2-PK

Reference

1. OMIM: Bloom syndrome; BLM -210900
2. Bloom D (1954). "Congenital telangiectatic erythema resembling lupus erythematosus in dwarfs; probably a syndrome entity". American Journal of Diseases of Children. 88 (6): 754–8. doi:10.1001/archpedi.1954.02050100756008. PMID 13206391.
3. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th izd.). Saunders. str. 575. ISBN 978-0-7216-2921-6.
4. Keller, C; et al. (Apr 1999). "Growth deficiency and malnutrition in Bloom syndrome". J Pediatr. 134 (4): 472–479. doi:10.1016/s0022-3476(99)70206-4. PMID 10190923.
5. German, James M.D. (novembar 1993). "Bloom Syndrome: A Mendelian Prototype of Somatic Mutational Disease". Medicine. 72 (6): 393–406. doi:10.1097/00005792-199311000-00003. PMID 8231788. S2CID 31448222.
6. Diaz, A; et al. (Jun 9, 2006). "Evaluation of short stature, carbohydrate metabolism and other endocrinopathies in Bloom's syndrome". Horm Res. 66 (3): 111–117. doi:10.1159/000093826. PMID 16763388. S2CID 27176412.
7. Ben Salah, G; et al. (Nov 2014). "A novel frameshift mutation in BLM gene associated with high sister chromatid exchanges (SCE) in heterozygous family members". Mol Biol Rep. 41 (11): 7373–7380. doi:10.1007/s11033-014-3624-5. PMID 25129257. S2CID 11074294.
8. Flanagan i Cunniff (2019).
9. Cunniff, Christopher; Bassetti, Jennifer A.; Ellis, Nathan A. (2017). "Bloom's Syndrome: Clinical Spectrum, Molecular Pathogenesis, and Cancer Predisposition". Molecular Syndromology (jezik: engleski). 8 (1): 4–23. doi:10.1159/000452082. ISSN 1661-8769. PMC 5260600. PMID 28232778.
10. Hudson, Damien F.; et al. (15. 12. 2016). "Loss of RMI2 Increases Genome Instability and Causes a Bloom-Like Syndrome". PLOS Genet. 12 (12). e1006483. doi:10.1371/journal.pgen.1006483. PMC 5157948. PMID 27977684.
11. Martin CA, et al. (2018). "Mutations in TOP3A Cause a Bloom Syndrome-like Disorder". Am J Hum Genet. 103 (2): 221–231. doi:10.1016/j.ajhg.2018.07.001. PMC 6080766. PMID 30057030.
12. Deans AJ, West SC (decembar 2009). "FANCM connects the genome instability disorders Bloom syndrome and Fanconi Anemia". Mol. Cell. 36 (6): 943–53. doi:10.1016/j.molcel.2009.12.006. PMID 20064461.
13. Ellis NA, Groden J, Ye TZ, Straughen J, Ciocci S, Lennon DJ, Proytcheva M, Alhadeff B, German J (1995). "The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases". Cell. 83 (4): 655–666. doi:10.1016/0092-8674(95)90105-1. PMID 7585968. S2CID 13439128.
14. German J, Ciocci S, Ye TZ, Sanz MM, Ellis NA (2007). "Syndrome-causing mutations at BLM in persons in the Bloom's Syndrome Registry". Human Mutation. 28 (8): 743–753. doi:10.1002/humu.20501. PMID 17407155. S2CID 44382072.
15. So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). "Genetic interactions between BLM and DNA ligase IV in human cells". J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. doi:10.1074/jbc.M409827200. PMID 15509577.
16. German J (Jan 1995). "Bloom's syndrome". Dermatol Clin. 13 (1): 7–18. doi:10.1016/S0733-8635(18)30101-3. PMID 7712653.
17. Langlois RG, Bigbee WL, Jensen RH, German J (Jan 1989). "Evidence for increased in vivo mutation and somatic recombination in Bloom's syndrome". Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (2): 670–4. Bibcode:1989PNAS...86..670L. doi:10.1073/pnas.86.2.670. PMC 286535. PMID 2911598.
18. Kristian Moss Bendtsen; Martin Borch Jensen; Alfred May; Lene Juel Rasmussen; Ala Trusina; Vilhelm A. Bohr; Mogens H. Jensen (2014). "Dynamics of the DNA repair proteins WRN and BLM in the nucleoplasm and nucleoli". European Biophysics Journal. 43 (10–11): 509–16. doi:10.1007/s00249-014-0981-x. PMC 5576897. PMID 25119658.
19. Bizard, A. H.; Hickson, I. D. (1. 7. 2014). "The Dissolution of Double Holliday Junctions". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 6 (7): a016477. doi:10.1101/cshperspect.a016477. PMC 4067992. PMID 24984776.
20. Martin, Carol-Anne; et al. (august 2018). "Mutations in TOP3A Cause a Bloom Syndrome-like Disorder". The American Journal of Human Genetics. 103 (2): 221–231. doi:10.1016/j.ajhg.2018.07.001. PMC 6080766. PMID 30057030.
21. German J (Jan 1997). "Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers". Cancer Genet Cytogenet. 93 (1): 100–6. doi:10.1016/s0165-4608(96)00336-6. PMID 9062585.
22. "Bloom Syndrome Registry | Pediatrics".
23. "FDA permits marketing of first direct-to-consumer genetic carrier test for Bloom syndrome". U.S. Food and Drug Administration. Pristupljeno 19. 5. 2015.
24. Li L, Eng C, Desnick B, German J, Ellis NA (1998). "Carrier frequency of the Bloom syndrome blmAsh mutation in the Ashkenazi Jewish population". Mol Genet Metab. 64 (4): 286–290. doi:10.1006/mgme.1998.2733. PMID 9758720.
25. "Data from the Bloom's Syndrome Registry, 2009". Weill Cornell Medical College. Weill Cornell Medical Center. 2009. Pristupljeno 17. 4. 2015.
26. German, James; Bloom, David; Passarge, Eberhard (23. 4. 2008). "Bloom's syndrome. V. Surveillance for cancer in affected families". Clinical Genetics. 12 (3): 162–168. doi:10.1111/j.1399-0004.1977.tb00919.x. PMID 908169. S2CID 40914579.

• Flanagan M, Cunniff CM (14. 2. 2019) [March 22, 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (ured.). "Bloom syndrome". GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington. PMID 20301572. Pristupljeno 14. 7. 2019.

Dopunska literatura

• Margaret P Adam; Holly H Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E Wallace; et al., ured. (1993). GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington. ISSN 2372-0697.

Vanjski linkovi

• Bloomov sindrom na NLM Genetics Home Reference

Šablon:Rođene malformacije i deformacije of integumenta Šablon:Poremečaji popravka DNK