From Wikipedia, the free encyclopedia
Helikaza SKI2W jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom SKIV2L.[5][6][7] Ovaj enzim je ljudski homolog kvašćevog SKI2, koji može biti uključen u antivirusnu aktivnost, blokiranjem translacije poli (A) deficijentnih iRNK. Gen SKIV2L nalazi se u klasi III regije glavnog kompleksa histokompatibilnosti.[6]
DEAD-kutijski proteini, koje karakteriše monzervirni motiv Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), su pretpostavljene RNK-helikaze. Uključeni su u brojne ćelijske procese koji uključuju promjenu sekundarne strukture RNK, kao što je iniciranje translacije, jedarna i mitohondrijska prerada i sklapanja ribosoma i splajsosoma. Na osnovu njihovih obrazaca distribucije, vjeruje se da su neki članovi ove porodice uključeni u embriogenezu, spermatogenezu, ćelijski rast i diobu.
Dužina polipeptidnog lanca je 1.246 aminokiselina, а molekulska težina 137.755 Da.[8]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MMETERLVLP | PPDPLDLPLR | AVELGCTGHW | ELLNLPGAPE | SSLPHGLPPC | ||||
APDLQQEAEQ | LFLSSPAWLP | LHGVEHSARK | WQRKTDPWSL | LAVLGAPVPS | ||||
DLQAQRHPTT | GQILGYKEVL | LENTNLSATT | SLSLRRPPGP | ASQSLWGNPT | ||||
QYPFWPGGMD | EPTITDLNTR | EEAEEEIDFE | KDLLTIPPGF | KKGMDFAPKD | ||||
CPTPAPGLLS | LSCMLEPLDL | GGGDEDENEA | VGQPGGPRGD | TVSASPCSAP | ||||
LARASSLEDL | VLKEASTAVS | TPEAPEPPSQ | EQWAIPVDAT | SPVGDFYRLI | ||||
PQPAFQWAFE | PDVFQKQAIL | HLERHDSVFV | AAHTSAGKTV | VAEYAIALAQ | ||||
KHMTRTIYTS | PIKALSNQKF | RDFRNTFGDV | GLLTGDVQLH | PEASCLIMTT | ||||
EILRSMLYSG | SDVIRDLEWV | IFDEVHYIND | VERGVVWEEV | LIMLPDHVSI | ||||
ILLSATVPNA | LEFADWIGRL | KRRQIYVIST | VTRPVPLEHY | LFTGNSSKTQ | ||||
GELFLLLDSR | GAFHTKGYYA | AVEAKKERMS | KHAQTFGAKQ | PTHQGGPAQD | ||||
RGVYLSLLAS | LRTRAQLPVV | VFTFSRGRCD | EQASGLTSLD | LTTSSEKSEI | ||||
HLFLQRCLAR | LRGSDRQLPQ | VLHMSELLNR | GLGVHHSGIL | PILKEIVEML | ||||
FSRGLVKVLF | ATETFAMGVN | MPARTVVFDS | MRKHDGSTFR | DLLPGEYVQM | ||||
AGRAGRRGLD | PTGTVILLCK | GRVPEMADLH | RMMMGKPSQL | QSQFRLTYTM | ||||
ILNLLRVDAL | RVEDMMKRSF | SEFPSRKDSK | AHEQALAELT | KRLGALEEPD | ||||
MTGQLVDLPE | YYSWGEELTE | TQHMIQRRIM | ESVNGLKSLS | AGRVVVVKNQ | ||||
EHHNALGVIL | QVSSNSTSRV | FTTLVLCDKP | LSQDPQDRGP | ATAEVPYPDD | ||||
LVGFKLFLPE | GPCDHTVVKL | QPGDMAAITT | KVLRVNGEKI | LEDFSKRQQP | ||||
KFKKDPPLAA | VTTAVQELLR | LAQAHPAGPP | TLDPVNDLQL | KDMSVVEGGL | ||||
RARKLEELIQ | GAQCVHSPRF | PAQYLKLRER | MQIQKEMERL | RFLLSDQSLL | ||||
LLPEYHQRVE | VLRTLGYVDE | AGTVKLAGRV | ACAMSSHELL | LTELMFDNAL | ||||
STLRPEEIAA | LLSGLVCQSP | GDAGDQLPNT | LKQGIERVRA | VAKRIGEVQV | ||||
ACGLNQTVEE | FVGELNFGLV | EVVYEWARGM | PFSELAGLSG | TPEGLVVRCI | ||||
QRLAEMCRSL | RGAARLVGEP | VLGAKMETAA | TLLRRDIVFA | ASLYTQ |
Nova ljudska cDNK, homologna genu kvasca SKI2, identificirana je 1995. Istraživači su lokalizovali odgovarajući gen u hromosomu 6, regija p. 21.[9]
Gen SKIV2L, poznat i kao SKI2W ili Ski2-lika RNK helikaza, prostire se na 11 kB i sadrži 28 egzona.[7] Nalazi se između gena RD i RP1 u kompleksu MHC III na kratkom kraku hromosoma 6, ima 16 transkripata na Ensemblu, od kojih tri kodiraju proteine. Jedan od ovih proteina, SKI2W, ima 1.246 aminokiselina i domen koji veže helikazu između aminokiselina 319-475; vjeruje se da je uključen u egzosomsku RNK.[10]
Po prisustvu DEVH-kutije na položaju 423-426 unutar SKI2W zaključuje se da je on član porodice SF-II helikaza.
Ljudski protein je dobio ime SKI2W zbog sličnosti sa proteinom kvasca Ski2, koji ima visoko homologne (gotovo identične) regije na helikaznom domenu i C-terminalu.[11]
Transkripti SKIV2L eksprimirani su u većini, ako ne i u svim, testiranim ljudskim tkivima, uključujući slezenu, timus, tanko crijevo, debelo crijevo, srce, mozak i jetru.[12]
Većina eukariotskog genoma je transkribirana u molekule RNK, koje zahtijevaju obradu i nadzor radi kontrole obilnog i oštećenog materijala. Multiproteinski kompleks egzosomne RNK obavlja ovu funkciju i ovisan je o kofaktorima. Egzosom je u početku otkriven u kvascu, ali je prisutan i kod viših eukariota. Ima aktivnost i u jedru i u citoplazmi za normalan raspad iRNK i za nadzor i kontrolu kvaliteta RNK putem nonsens mutacijama posredovanih; non-stop i no-go razgradnje.[13]
SKI2W dio je SKI kompleksa tetraproteina koji je obavezni citoplazmatski kofaktor egzosoma RNK i sastoji se od SKI2W, TTC37 i dvije podjedinice WD40 (kodirane sa WDR61), kao na prvoj slici.[14] Većina informacija o funkciji SKI2W potiče iz studija kvasca, gdje je ski2homolog za SKI2W. U kvascu, ski2 čini SKI kompleks sa ski3 i dvije podjedinice ski8. Ski2 (SKI2W homolog u kvascu) sadrži proteine u DEVH kutiji, što ukazuje na to da je to jedini protein u kompleksu SKI koji ima funkciju enzimske helikaze.[15] Tačne interakcije nisu dobro opisane, ali pokazano je da DEVH-helikaze razdvajaju nukleinske niti na način ovisan o energiji. Ski kompleks kvasca opsežnije je proučavan od ljudskog homologa, a stvorena je kristalna struktura egzosoma RNK i njegove interakcije koja podržava ulogu u neprestanom raspadanju, čime se ćelija štiti od aberantnih proteina.[15]
Smatra se da protein Ski2 u kvascu ima ulogu i u antivirusnoj odbrani, vjerovatno svojom ulogom u prometu RNK ili kontrolom razgradnje RNK.[17]
Pokazalo se da je SKIV2L negativan regulator receptora sličnih Rig-I (RLR) koji otkrivaju RNK. Autori su otkrili da je egzosom citosolne RNK, definiran "SKIV2L" RNA helikazom, važan za ograničavanje aktivacije RLR-a i antivirusnog odgovora. Ako se endogene RNK ne mogu obraditi, stanica se podvrgava nerazvijenom proteinskom odgovoru koji pokreće odgovor antivirusnog interferona (IFN). Pokazalo se da ljudske ćelije sa nedostatkom SKIV2L imaju snažan IFN znak koji ukazuje na hronični antivirusni odgovor. Autori sugeriraju da bi pacijenti kasnije mogli biti skloniji autoimunskim poremećajima, iako se to još nije pokazalo, vjerojatno zbog velike smrtnosti pacijenata. Međutim, ovaj nalaz sugerira vezu između "SKIV2L" i imunskog odgovora.[18]
Patogene varijante u SKIV2L povezane su s triho-hepato-ciijevnim sindromima (THES), poznatim i kao sindromska dijareja (SD) ili fenotipska dijareja (PD). Stankler et al (1982) su ga prvi opisali kao Stanklerov sindrom, a ovo stanje je preimenovano u THES 1994. godine.[19] THES jw rijetka pojava sa procijenjenom prevalencijom od 1:1,000.000.[20] Karakterizira ga neizlečiva dijareja, koja počinje u prvih nekoliko sedmica života; karakteristične abnormalnosti kose, "vunasta" i lomljiva dlaka, ograničenje intrauterinog rasta i karakteristični dismorfizmi lica. Druge asocijacije su disfunkcija jetre, abnormalnosti kože, intelektualni invalidnost i imunodeficijencija. Manje česti nalazi uključuju abnormalnosti trombocita i urođene srčane mahane.[21]
Postoje dva uzročna gena, SKIV2L (u 1/3 pacijenata) i TTC37 (2/3 pacijenata), oba kodiraju proteine u Ski kompleksu i klinički se ne razlikuju jedan od drugog.[13]
Naslijeđeni po autosomno recesivnom obrascu s potpunom penetracijom, približno 2/3 pacijenata su homozigoti, a 1/3 složeni heterozigoti. Mutacije su rasprostranjene po cijelom genu, bez prepoznatljive žarišne tačke i općenito se sastoje od pomaka okvira, misens i nonsens mutacija; manji broj su mutacije na mjestu prerade.[14] Ne postoji jasna povezanost genotip/fenotip s ukupnom težinom bolesti, čak i braća i sestre s istom homozigotnom mutacijom pokazuju različite fenotipove. Pacijenti su globalno opisani u Evropi, Saudijskoj Arabiji, Maleziji, Kini i Japanu.[11][22][23][24]
Uporni vodenasti proljev gotovo je dosljedna karakteristika u gotovo svim opisanim slučajevima, a gotovo uvijek počinje ubrzo nakon rođenja i obično zahtijeva parenteralnu prehranu. U slučajevima koji ne zahtijevaju takvu prehranu potrebna je elementarna prehrana i suplementacija.[14]
Većina djece sa patogenom varijantom SKIV2 uključuje pacijente koji su mali pri rođenju (<10 thcentila) i ostaju ograničene u rastu uprkos povećanoj ishrani. Anomalije kose se vide kod >90% pacijenata i opisuju se kao vunasta, lomljiva kosa koja lahko opada.[14]
Dismorfizmi lica javljaju se kod većine pacijenata i postaju sve izraženiji s godinama. To uključuje veliko čelo, široku bazu nosa i hipertelorizam. Općenito, crte lica su opisane kao „grube“. Kod pacijenata sa "SKIV2L" često prijavljuje i bolest jetre se (> 80%), u rasponu od fibroze, ciroze, do hepatomegalije i povišenih jetrenih enzima. Kada se pravi histopatoloki pregled, pokazuje preopterećenje gvožđem i može biti u skladu s hemohromatozom.[20]
Često se prijavljuju abnormalnosti kože koje su varijabilne, uključujući lezije, hemangiome i kserozu. Izvještaj iz Saudijske Arabije sugerirao je da su promjene na koži bile češće u donjim udovima i karličnoj regiji njihove regijske kohorte.[23]
Kod nekih pacijenata prijavljuje se imunodeficijencija. Loše je ispoljena i uglavnom se sastoji od niskih imunoglobulina i neodgovarajućeg odgovora na cjepivo; međutim zabilježen je i hiper IgA. Pokazalo se da terapija imunoglobulinom smanjuje stopu infekcija.[25]
Rjeđe su prijavljeni kongenitalni srčani defekti, uglavnom defekti ventrikularnog septuma (VSD), pretkomorskih pregrada (ASD), a rijetko Fallotova tetralogija i periferna plućna stenoza.
U početku prijavljeno je čak 62,5% s većinom smrtnih slučajeva u prvoj godini, dok novije izvještaji procjenjuju smrtnost od oko 30%, što je slično drugim poremećajima koji ovise o parenteralnoj prehrani.
Za OVE nisu dostupni posebni tretmani. Cilj je maksimizirati povećanje tjelesne težine i smanjiti stopu infekcija.
Većini djece potrebna je parenteralna prehrana (PN) koja se može kombinirati s oralnim hranjenjem, najčešće poluelementarna prehrana koja omogućava pacijentima da s vremenom postanu neovisni o PN. Prehranu i rast treba pomno pratiti. Ako PN nije potreban, izvještaji su opisali upotrebu formule na bazi aminokiselina, iako nije jasno je li povećanje tjelesne težine bilo odgovarajuće.
Treba ispitati nivo imunoglobulina i odgovor na vakcinu. Ako se pronađu bilo kakve abnormalnosti, potrebno je konzultirati pedijatrijskog imunologa i razmotriti intravenozno davanje imunoglobulina (IVIG), kako bi se smanjila mogućnost sistemskih infekcija.[21][26] Infekcija je prijavljena kao uzrok smrti u 20% velike grupe francuskih pacijenata.[14]
Nedavna studija proučavala je imunodeficijenciju kod devet pacijenata, od kojih je troje imalo "SKIV2L" patogene varijante. Autori su izvijestili da su degranulacija i broj NK-ćelija koje proizvode IFN-γ smanjene kod većine pacijenata (iako nije jasno je li to uključivalo i pacijente sa "SKIV2L") te su predložili da bi to moglo dovesti do osjetljivosti na RNK viruse, sa 4/9 pacijenata sa hroničnom EBV infekcijom i jedan pacijent koji umire od ospica.[25]
Redovna procjena jetre treba uključivati ultrazvuk i jetrene enzime, a treba izvršiti i procjenu razvoja.[27]
Steroidi, imunosupresivi i transplantacija krvotvornih matičnih ćelija bili su bez uspjeha i stoga se ne preporučuju.
Genetičko savjetovanje treba ponuditi jer je vjerovatnoća ponavljanja pogođene braće i sestara 25% pri svakom začeću.
Pokazalo se intronski jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u "SKIV2L" u studijama asocijacije na genom zaštićen od starosne degeneracije makule. Nedavno je objavljeno da varijanta 3'UTR u SKIV2L ima zaštitni učinak kod polipoidne horoidne vaskulopatije, hemoragijsken bolesti makule, koja dijeli neke karakteristike s neovaskularnom ARMD. Kako varijante ne bi uticale na strukturu proteina, predloženo je da utiče na regulaciju oksidativnih stresova.[28]
Nasuprot tome, jedno drugo istraživanje pokazalo je da je genetička varijanta rs429608 snažno povezana s razvojem ARMD-a u kineskoj populaciji Han,[29] ali potrebne su daljnje studije kako bi se istražila biološka uloga i patogeneza SKIV2L.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.