From Wikipedia, the free encyclopedia
Pikahurin, znan i kao AGRINL (AGRINL) i EGF-liki fibronektin tip-III ili laminin G-liki protein sa domenom (EGFLAM), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom EGFLAM sa hromosoma 5.[5][6][7]
Pikahurin je protein distroglikan u interakciji koji ima bitnu ulogu u preciznoj interakciji između fotoreceptora matične sinapse i bipolarnih dendrita.[6] Vezivanje sa distroglikanom (DG) zavisi od nekoliko faktora (glikozilacija DG, prisustvo dvovalentnih kationa, prisustvo drugih proteina).
Netačno vezivanje između pikahurina i DG povezano je s mišićnim distrofijama koje često uključuju abnormalnosti oka.[8]
Dužina polipeptidnog lanca je 1.017 aminokiselina, а molekulska težina 111.271 Da.[9]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MDLIRGVLLR | LLLLASSLGP | GAVSLRAAIR | KPGKVGPPLD | IKLGALNCTA | ||||
FSIQWKMPRH | PGSPILGYTV | FYSEVGADKS | LQEQLHSVPL | SRDIPTTEEV | ||||
IGDLKPGTEY | RVSIAAYSQA | GKGRLSSPRH | VTTLSQDSCL | PPAAPQQPHV | ||||
IVVSDSEVAL | SWKPGASEGS | APIQYYSVEF | IRPDFDKKWT | SIHERIQMDS | ||||
MVIKGLDPDT | NYQFAVRAMN | SHGPSPRSWP | SDIIRTLCPE | EAGSGRYGPR | ||||
YITDMGAGED | DEGFEDDLDL | DISFEEVKPL | PATKGGNKKF | LVESKKMSIS | ||||
NPKTISRLIP | PTSASLPVTT | VAPQPIPIQR | KGKNGVAIMS | RLFDMPCDET | ||||
LCSADSFCVN | DYTWGGSRCQ | CTLGKGGESC | SEDIVIQYPQ | FFGHSYVTFE | ||||
PLKNSYQAFQ | ITLEFRAEAE | DGLLLYCGEN | EHGRGDFMSL | AIIRRSLQFR | ||||
FNCGTGVAII | VSETKIKLGG | WHTVMLYRDG | LNGLLQLNNG | TPVTGQSQGQ | ||||
YSKITFRTPL | YLGGAPSAYW | LVRATGTNRG | FQGCVQSLAV | NGRRIDMRPW | ||||
PLGKALSGAD | VGECSSGICD | EASCIHGGTC | TAIKADSYIC | LCPLGFKGRH | ||||
CEDAFTLTIP | QFRESLRSYA | ATPWPLEPQH | YLSFMEFEIT | FRPDSGDGVL | ||||
LYSYDTGSKD | FLSINLAGGH | VEFRFDCGSG | TGVLRSEDPL | TLGNWHELRV | ||||
SRTAKNGILQ | VDKQKIVEGM | AEGGFTQIKC | NTDIFIGGVP | NYDDVKKNSG | ||||
VLKPFSGSIQ | KIILNDRTIH | VKHDFTSGVN | VENAAHPCVR | APCAHGGSCR | ||||
PRKEGYDCDC | PLGFEGLHCQ | KECGNYCLNT | IIEAIEIPQF | IGRSYLTYDN | ||||
PDILKRVSGS | RSNVFMRFKT | TAKDGLLLWR | GDSPMRPNSD | FISLGLRDGA | ||||
LVFSYNLGSG | VASIMVNGSF | NDGRWHRVKA | VRDGQSGKIT | VDDYGARTGK | ||||
SPGMMRQLNI | NGALYVGGMK | EIALHTNRQY | MRGLVGCISH | FTLSTDYHIS | ||||
LVEDAVDGKN | INTCGAK |
Pikahurin je sličan vanćelijskomatriksnom mrežnjačnom proteinu I koji su prvi put otkrili 2008. Shigeru Sato et al. u Japanu i nazvan po Pikachu, tipu franšize Pokémon.[6] Naziv ovog "okretnog" proteina inspirisan je pikahuovim "munjevitim potezima" i šokantnim električnim efektima".[10]
Pikahurin je inicijalno identifikovan u mikročipnoj analizi profila ekspresije gena na mrežnjačama divljeg tipa i Otx2 nokaut-miševa. Da se potvrdi da Otx2 regulira ekspresiju, korištena je RT-PCR analiza pikahurina, što je bilo poznato jer je nije bilo ekspresije pikahurina u retini miševa Otx2, što ukazuje da Otx2 regulira pikahurin. Lokalizacija pikahurina u sinaptsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce određena je pomoću fluorescentnih antitijela. Ciljanje tkiva zbog poremećaja pikahurinskog gena korišteno je za editiranje kada je ovaj protein neophodan za pravilan prijenos sinapsnog signala i funkciju vida. Pokazano je da α-distroglikan stupa u interakciju s pikahurinom, putem imunoprecipitacije.[6]
Distroglikanski ligand sa drugim proteinima je neophodan. Glikozilacija distroglikana je neophodna za njegovu vezujuću aktivnost. Mutacije enzima glikoziltransferaze uzrokuju abnormalnu glikozilaciju distroglikana. Ova hipoglikozilacija povezana je s manjim vezanjem s drugim proteinima i uzrokuje urođenu mišićnu distrofiju. Pikahurin je posljednji identificirani protein distroglikanskih liganda i lokaliziran je u sinapsnoj pukotini u sinapsama fotoreceptorske vrpce. Vezivanje između distroglikana i pikahurina zahtijeva dvovalentne katione. Najjače vezivanje ima Ca2+; Mn2+ proizvodi samo slaba vezivanja, a nema vezivanja samo sa Mg2+. Distroglilan ima različite domene koji omogućuju više mjesta Ca2+ da formiraju stabilnu vezu pikahurin-distroglikan. Ovo pokazuje da pikahurin može formirati oligomerne strukture i sugerira da mogućnost grupiranja može biti važna u moduliranju interakcija pikahurin–distroglikan.
Pritom treba uzeti u obzir je da prisustvo NaCl (0,5M) snažno inhibira interakciju između DG i drugih proteinskih liganda, ali ima umjeren inhibitorni učinak s ligandom pikahurin-DG. Ovo pokazuje da postoje razlike između vezivanja pikahurin-DG i DG-vezivanja sa drugim proteinima.
Čini se da pikahurin ima više domena koji se vežu za DG od drugih proteina. Naprimjer, eksperimenti u konkurenciji liganda pokazuju da prisustvo pikahurina inhibira vezivanje laminina-111 s DG, ali visoke koncentracije laminina-111 ne inhibiraju vezivanje pikahurina za DG.[8]
U vrpčanim sinapsama, protein je kolokaliziran sa distrofinom i distroglikan.
U vanćelijskom prostoru, pikahurin se, zajedno sa lamininom, perlekanom, agrinom, neureksinom, veže α-distroglikan. Kao takav, pikahurin, kao i drugi prethodno pomenuti proteini, neophodan je za pravilno funkcioniranje distroglikana. Neophodan je i za postavljanje presinapsnih i postsinapsnih završetaka u vrpčastojsinapsi; delecija gena za pikahurin uzrokuje nenormalan elektroretinogram, slično deleciji nestina.[11]
Formiranje sinapse je ključno za pravilno funkcioniranje CNS-a sisara (centralni nervni sistem). Mrežnjačini fotoreceptori završavaju na aksonskom terminalu koji čini specijaliziranu strukturu, vrpčanu sinapsu, koja posebno povezuje sinapsne terminale fotoreceptora s bipolarnim i vodoravnim ćelijskim terminalima u vanjskom pleksiformnom sloju (OPL) mrežnjače.[6] Jasno je da je pikahurin, mrežnjačin vanćelijski protein sličan matriksu, lokaliziran u sinapsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce.[12] Pokazano je da s nedostatkom pikahurina dolazi do nepravilnog postavljanja dendritskih vrhova bipolarne ćelije na fotoreceptore vrpčanih sinapsa, što rezultira promjenama u prijenosu sinapsnog signala i vizualnoj funkciji. Funkcija pikahurina ostaje nepoznata, ali je činjenica da je kritično uključen u normalno stvaranje sinapse fotoreceptorske vrpce, kao i u fiziološke funkcije vizualne percepcije.[13]
Kongenitalne mišićne distrofije (CMD) poput bolesti mišića-oka-mozga, uzrokovane su neispravnom glikozilacijom α-distroglikana (α-DG) koji ima defektnu sinapsnu funkciju fotoreceptora. Pikahurin ima bitnu ulogu u CMD-u. Precizne interakcije između sinapse fotoreceptorske vrpce i bipolarnih dendrita, koje se ostvaruju zahvaljujući pikahurinu, mogu unaprijediti razumijevanje molekulnih mehanizama koji su u osnovi elektrofizioloških abnormalnosti retine, uočenih kod pacijenata s mišićnom distrofijom. Distrofija mišića-oka-mozga uzrokovana je mutacijama u POMGnT1 ili LARGE. Ova dva gena posreduju u posttranlacijskim modifikacijama O-manoza, bitnih za vezivanje pikahurina za distroglikan, pa ljudi koji pate od bolesti mišića i oka imaju hipoglikozilaciju interakcija pikahurin-α-distroglikan.[13]
Budući da da pikahurin pruža bolju oštrinu vida, Sato et al. sa Osaka Bioscience Institute vjeruju da bi se protein mogao koristiti za razvoj liječenja retinitis pigmentosa i drugih očnih poremećaja.[6][14]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.