Apolipoprotein L1 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom APOL1 sa hromosoma 22.[3][4][5][6] Za ovsj gen nađene du dvije različite varijante transkripta koje kodiraju dvije različite izoforme.[6]
Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
Zatvori
Dužina polipeptidnog lanca je 398 aminokiselina, a molekulska težina 43.974 Da.[6]
| 10 | | 20 | | 30 | | 40 | | 50 |
|---|
| MEGAALLRVS | | VLCIWMSALF | | LGVGVRAEEA | | GARVQQNVPS | | GTDTGDPQSK |
| PLGDWAAGTM | | DPESSIFIED | | AIKYFKEKVS | | TQNLLLLLTD | | NEAWNGFVAA |
| AELPRNEADE | | LRKALDNLAR | | QMIMKDKNWH | | DKGQQYRNWF | | LKEFPRLKSE |
| LEDNIRRLRA | | LADGVQKVHK | | GTTIANVVSG | | SLSISSGILT | | LVGMGLAPFT |
| EGGSLVLLEP | | GMELGITAAL | | TGITSSTMDY | | GKKWWTQAQA | | HDLVIKSLDK |
| LKEVREFLGE | | NISNFLSLAG | | NTYQLTRGIG | | KDIRALRRAR | | ANLQSVPHAS |
| ASRPRVTEPI | | SAESGEQVER | | VNEPSILEMS | | RGVKLTDVAP | | VSFFLVLDVV |
| YLVYESKHLH | | EGAKSETAEE | | LKKVAQELEE | | KLNILNNNYK | | ILQADQEL |
Gen koji kodira protein APOL1 dug je 14.522 parova baza i nalazi se na ljudskom hromosomu 22, na dugom kraku, pozicija 13.1, od baznog para 36,253.070 do para baza 36,267.530.[4][7]
Protein sadrži 398 aminokiselina. Sastoji se od 5 funkcionalnih domena:
- S domen-sekretorni signal
- MAD (membransko-adresirajući domen)-ph senzor i regulator ćelijske smrti
- BH3 domen – povezan sa programiranom ćelijskom smrću
- PFD (domen za formiranje pora)
- SRA (vezujući domen povezan sa serumskom rezistencijom) – daje otpornost na parazita Trypanosoma brucei
Mutacije
Dvije varijante kodiranja, G1 i G2, nedavno su identificirane i relevantne za ljudske fenotipove. G1 je par dva nesinonimna jedonukleotidna polimorfizma (SNP) u gotovo potpunoj neravnoteži veza. G2 je delecija u okviru dva aminokiselinska ostatka, N388 i Y389.
Apolipoprotein L1 (apoL1) je sporedna apoproteinska komponenta HDL (lipoproteina visoke gustoće) ili 'dobrog holesterola' koji se sintetiše u jetri, a također i u mnogim drugim tkivima, uključujući gušteraču, bubrege i mozak. APOL1 se nalazi u vaskularnom endotelu, jetre, srca, pluća, posteljice,[8] u podocitima, proksimalnim tubulama i arterijskim ćelijama.[9] Protein ima izlučenu formu koja mu omogućava da cirkuliše u krvi. Formira kompleks, poznat kao tripanosomski lizni faktor (TLF),[10] sa česticama lipoproteina 3 visoke gustoće (HDL3) koje također sadrže apolipoprotein A1 (APOA1) i protein vezan za hemoglobin (HPR). Protein APOL1 djeluje kao glavna komponenta lize u ovom kompleksu.[10] Kada ga tripanozoma preuzme, kompleks se prenosi u kisele endosome, gdje protein APOL1 može umetnuti u endosomnu membranu. Ako se endosom zatim reciklira u plazmamembranu, gdje naiđe na neutralne pH uvjete, APOL1 može formirati selektivne kationske kanale.[11]
APOL1 je član porodice apolipoproteina koja takođe uključuje šest drugih proteina i član je gen bcl2, a koji su uključeni u autofagnu ćelijsku smrt. U stvari, prevelika količina APOL1 unutar ćelije dovodi do autofagije.[12]
APOL1 može imati ulogu u upalnom odgovoru. Proupalni citokini interferon-γ(IFN), faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i p53 mogu povećati ekspresiju APOL1.[12]
APOL1 ima ulogu u urođenoj imunosti tako što štiti od infekcije parazitom Trypanosoma brucei, koju prenosi muha cece. Tripanozome endocitozuju izlučeni oblik APOL1; APOL1 formira pore na lizosomskim membranama tripanozoma, što uzrokuje dotok hlorida, oticanje lizosoma i razlaganje tripanosoma.[5][13]
Ovaj gen se nalazi samo kod ljudi, afričkih zelenih majmuna i gorila.[8][14]
Afrička tripanosomijaza (bolest spavanja)
Iako njegova unutarćelijka funkcija nije razjašnjena, APOL1 koji cirkuliše u plazmi ima sposobnost da ubije tripanozomu Trypanosoma brucei koje uzrokuje bolest spavanja. Nedavno se pokazalo da se dvije varijante kodirajuće sekvence u APOL1 povezuju s bubrežnom bolešću na recesivan način, dok u isto vrijeme daju otpornost na Trypanosoma brucei rhodesiense.[15] Faktor virulencije T. b. rhodesiense, protein vezan je za serumsku rezistenciju (SRA) kao rezultat polimorfizma C-terminala.[16] Ljudi koji imaju barem jednu kopiju varijante G1 ili G2 otporni su na infekciju tripanozomama, ali oni koji imaju dvije kopije bilo koje varijante imaju povećan rizik od razvoja nedijabetske bolesti bubrega.
Bubrežna bolest
Distribucija varijanti koje su najviše povezane s rizikom od bubrežnih bolesti analizirana je u afričkim populacijama i utvrđeno je da je preovlađujuća u zapadnoj populaciji u odnosu na sjeveroistočnu, a odsutna je u Etiopiji,[17] u skladu s prijavljenom zaštitom od oblika bolesti bubrega za koje se zna da su povezani s varijantama APOL1.[18] U narodu Joruba u Nigeriji (Zapadna Afrika), prevalencija alela rizika G1 i G2 iznosi 40%, odnosno 8%.[15][19] Afričke nacije s visokom frekvencijom alela rizika APOL1 također imaju velike populacije tripanozoma što sugerira da su aleli rizika prošli pozitivnu selekciju kao odbrambeni mehanizam. Postojanje ovih varijanti nalazi se samo na hromosomima Afrikanaca i postoji kod ljudi nedavnog afričkog porijekla (<10.000 godina).
Mnogi Afroamerikanci su potomci ljudi zapadnoafričkih nacija i shodno tome, također imaju visoku prevalenciju alela rizika APOL1, kao i bolesti bubrega povezanih s APOL1. Učestalost alela rizika kod Afroamerikanaca je više od 30%.[15] Pokazalo se da postojanje ovih alela povećava rizik od razvoja bolesti kao što su Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS), hipertenzija pripisana krajnjem stadiju bubrežne bolesti (ESKD) i nefropatija povezana sa HIV-om (HIVAN).
Prevalencija alela rizika kod Afroamerikanaca sa ovim bubrežnim bolestima prikazana u nedavnim studijama je 67% u HIVAN-u, 66% u FSGS-u i 47% u ESKD-u koji se pripisuje hipertenziji.[20][21] Latinoamerikanci kao što su Dominikanci i Portorikanci pokazuju mješavinu genetičkih uticaja koji uključuju afričko porijeklo što dovodi do prevalencije varijanti APOL1.[22] Studije su takođe utvrdile prevalenciju svakog pojedinačnog alela u FSGS slučajevima.
Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS)
Prevalencija alela rizika G1 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 52% i 18-23% kod onih bez FSGS. Prevalencija alela rizika G2 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 23% i 15% kod onih bez FSGS.[15][21]
FSGS je bolest bubrega koja pogađa mlađe osobe, stoga se njegovi učinci malo razlikuju od učinaka općeg nedijabetesnog ESKD-a. U nedavnoj studiji, srednja starost početka FSGS-a za Afroamerikance sa 2, 1 i 0 alela rizika APOL1 bila je 32 godine, odnosno 36 godina i 39 godina. APOL1 varijante takođe imaju tendenciju da manifestuju FSGS u relativno mladoj dobi; FSGS počinje u dobi od 15 do 39 godina kod 70% osoba sa dva alela rizika APOL1 i 42% osoba sa 0 ili 1 alelom rizika.[21]
Patogeneza
Iako posjedovanje varijanti rizika APOL1 povećava osjetljivost na nedijabetesku bolest bubrega, ne razviju sve osobe koje imaju ove varijante bubrežnu bolest, što ukazuje da drugi faktor može inicirati napredovanje bolesti bubrega..[23] Slično kao kod HIV pozitivnih pacijenata, iako većina afroameričkih pacijenata sa HIVAN-om ima dva alela rizika APOL1, drugi još nepoznati faktori u domaćinu, uključujući genetičke varijante rizika i faktore okoline ili viruse, mogu uticati na razvoj ovog poremećaja kod onih sa nula ili jednim rizičnim alelom APOL1. Afroamerička populacija ima ukupan životni rizik od razvoja FSGS-a od 0,8%. Za one sa 0 alela rizik od razvoja FSGS je 0,2%, 0,3% sa jednim alelom rizika, 4,25% sa dva i 50% šanse za razvoj HIVAN-a za neliječene osobe zaražene HIV-om.[21]
Ljudi s ovim alelnim varijantama koji razviju ESKD počinju na dijalizu u ranijoj dobi od pacijenata sa ESKD bez alela rizika. U prosjeku, oni s dva alela rizika počinju dijalizu otprilike 10 godina ranije od ESKD pacijenata bez varijanti rizika.[22][24] Prosječna dob početka dijaliza afroameričkih pacijenata sa ESKD sa dva alela rizika, jednim alelom rizika ili bez alela rizika je otprilike 48 godina, 53, odnosno 58 godina.[22][24] U poređenju sa afroameričkim pacijentima sa ESKD, hispanoamerički pacijenti sa ESKD sa dve varijante rizika APOL1 počinju na dijalizu u ranijoj dobi, 41. godini.
Iako je dob početka dijalize ranije sa jednim alelom rizika, ovaj efekt vidi se samo kod onih sa G1 varijantom. U jednoj studiji, ~96% pacijenata sa dva alela rizika započelo je dijalizu prije 75. godine u poređenju sa 94% za G1 heterozigote i 84% za one bez alela rizika.[22]
Bubrezi donora koji sadrže dvije varijante APOL1 doživljavaju otkaz alotransplantata brže od donora s 0 ili jednom varijantom.[25] Primatelji bubrega koji imaju kopije APOL1 rizičnih varijanti, ali ne primaju bubrege od donora sa varijantama rizika nemaju smanjenu stopu preživljavanja doniranih bubrega.[26] Ova zapažanja zajedno sugeriraju da genotip donora utiče samo na preživljavanje alotransplntata.
Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, Naya-Vigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP (oktobar 1997). "Apolipoprotein L, a new human high density lipoprotein apolipoprotein expressed by the pancreas. Identification, cloning, characterization, and plasma distribution of apolipoprotein L". The Journal of Biological Chemistry. 272 (41): 25576–82. doi:10.1074/jbc.272.41.25576. PMID 9325276. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ (maj 2001). "The human apolipoprotein L gene cluster: identification, classification, and sites of distribution". Genomics. 74 (1): 71–8. doi:10.1006/geno.2001.6534. PMID 11374903. Pérez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homblé F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E (juli 2005). "Apolipoprotein L-I promotes trypanosome lysis by forming pores in lysosomal membranes". Science. 309 (5733): 469–72. Bibcode:2005Sci...309..469P. doi:10.1126/science.1114566. PMID 16020735. S2CID 33189804. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ (april 2002). "The apolipoprotein L gene cluster has emerged recently in evolution and is expressed in human vascular tissue". Genomics. 79 (4): 539–46. doi:10.1006/geno.2002.6729. PMID 11944986. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E (mart 2003). "Apolipoprotein L-I is the trypanosome lytic factor of human serum". Nature. 422 (6927): 83–7. Bibcode:2003Natur.422...83V. doi:10.1038/nature01461. PMID 12621437. S2CID 4310920. Poelvoorde P, Vanhamme L, Van Den Abbeele J, Switzer WM, Pays E (mart 2004). "Distribution of apolipoprotein L-I and trypanosome lytic activity among primate sera". Molecular and Biochemical Parasitology. 134 (1): 155–7. doi:10.1016/j.molbiopara.2003.11.006. PMID 14747153. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB, Pays E, Pollak MR (august 2010). "Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans". Science. 329 (5993): 841–5. Bibcode:2010Sci...329..841G. doi:10.1126/science.1193032. PMC 2980843. PMID 20647424. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K (septembar 2010). "Missense mutations in the APOL1 gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene". Human Genetics. 128 (3): 345–50. doi:10.1007/s00439-010-0861-0. PMC 2921485. PMID 20635188. Rosset S, Tzur S, Behar DM, Wasser WG, Skorecki K (juni 2011). "The population genetics of chronic kidney disease: insights from the MYH9-APOL1 locus". Nature Reviews. Nephrology. 7 (6): 313–26. doi:10.1038/nrneph.2011.52. PMID 21537348. S2CID 23728209. Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, Divers J, Comeau ME, Kopp JB, Winkler CA, Nelson GW, Johnson RC, Palmer ND, Hicks PJ, Bostrom MA, Cooke JN, McDonough CW, Bowden DW (juni 2011). "Differential effects of MYH9 and APOL1 risk variants on FRMD3 Association with Diabetic ESRD in African Americans". PLOS Genetics. 7 (6): e1002150. doi:10.1371/journal.pgen.1002150. PMC 3116917. PMID 21698141. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA (novembar 2011). "APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy". Journal of the American Society of Nephrology. 22 (11): 2129–37. doi:10.1681/ASN.2011040388. PMC 3231787. PMID 21997394. Freedman BI, Langefeld CD, Turner J, Núñez M, High KP, Spainhour M, Hicks PJ, Bowden DW, Reeves-Daniel AM, Murea M, Rocco MV, Divers J (oktobar 2012). "Association of APOL1 variants with mild kidney disease in the first-degree relatives of African American patients with non-diabetic end-stage renal disease". Kidney International. 82 (7): 805–11. doi:10.1038/ki.2012.217. PMC 3443536. PMID 22695330. Kanji Z, Powe CE, Wenger JB, Huang C, Ankers E, Sullivan DA, Collerone G, Powe NR, Tonelli M, Bhan I, Bernhardy AJ, Dibartolo S, Friedman D, Genovese G, Pollak MR, Thadhani R (novembar 2011). "Genetic variation in APOL1 associates with younger age at hemodialysis initiation". Journal of the American Society of Nephrology. 22 (11): 2091–7. doi:10.1681/ASN.2010121234. PMC 3231784. PMID 21997398. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI (maj 2011). "The APOL1 gene and allograft survival after kidney transplantation". American Journal of Transplantation. 11 (5): 1025–30. doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03513.x. PMC 3083491. PMID 21486385. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhardy A, Dyer C, Conte S, Genovese G, Ross MD, Friedman DJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A (juli 2012). "The APOL1 genotype of African American kidney transplant recipients does not impact 5-year allograft survival". American Journal of Transplantation. 12 (7): 1924–8. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04033.x. PMC 3387301. PMID 22487534.
- Duchateau PN, Movsesyan I, Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Schoenhaus SA, O'Connor-Kearns PM, Spencer SJ, Jaffe RB, Redberg RF, Ishida BY, Matsuzawa Y, Kane JP, Malloy MJ (august 2000). "Plasma apolipoprotein L concentrations correlate with plasma triglycerides and cholesterol levels in normolipidemic, hyperlipidemic, and diabetic subjects". Journal of Lipid Research. 41 (8): 1231–6. doi:10.1016/S0022-2275(20)33430-1. PMID 10946010.
- Duchateau PN, Pullinger CR, Cho MH, Eng C, Kane JP (april 2001). "Apolipoprotein L gene family: tissue-specific expression, splicing, promoter regions; discovery of a new gene". Journal of Lipid Research. 42 (4): 620–30. doi:10.1016/S0022-2275(20)31171-8. PMID 11290834.
- Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ (april 2002). "The apolipoprotein L gene cluster has emerged recently in evolution and is expressed in human vascular tissue". Genomics. 79 (4): 539–46. doi:10.1006/geno.2002.6729. PMID 11944986.
- Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E (mart 2003). "Apolipoprotein L-I is the trypanosome lytic factor of human serum". Nature. 422 (6927): 83–7. Bibcode:2003Natur.422...83V. doi:10.1038/nature01461. PMID 12621437. S2CID 4310920.
- Kang MK, Kameta A, Shin KH, Baluda MA, Kim HR, Park NH (juli 2003). "Senescence-associated genes in normal human oral keratinocytes". Experimental Cell Research. 287 (2): 272–81. doi:10.1016/S0014-4827(03)00061-2. PMID 12837283.
- Anderson NL, Polanski M, Pieper R, Gatlin T, Tirumalai RS, Conrads TP, Veenstra TD, Adkins JN, Pounds JG, Fagan R, Lobley A (april 2004). "The human plasma proteome: a nonredundant list developed by combination of four separate sources". Molecular & Cellular Proteomics. 3 (4): 311–26. doi:10.1074/mcp.M300127-MCP200. PMID 14718574.
- Lugli EB, Pouliot M, del Pilar Molina Portela M, Loomis MR, Raper J (novembar 2004). "Characterization of primate trypanosome lytic factors". Molecular and Biochemical Parasitology. 138 (1): 9–20. doi:10.1016/j.molbiopara.2004.07.004. PMID 15500911.
- Albert TS, Duchateau PN, Deeb SS, Pullinger CR, Cho MH, Heilbron DC, Malloy MJ, Kane JP, Brown BG (mart 2005). "Apolipoprotein L-I is positively associated with hyperglycemia and plasma triglycerides in CAD patients with low HDL". Journal of Lipid Research. 46 (3): 469–74. doi:10.1194/jlr.M400304-JLR200. PMID 15604524.
- Liu T, Qian WJ, Gritsenko MA, Camp DG, Monroe ME, Moore RJ, Smith RD (2006). "Human plasma N-glycoproteome analysis by immunoaffinity subtraction, hydrazide chemistry, and mass spectrometry". Journal of Proteome Research. 4 (6): 2070–80. doi:10.1021/pr0502065. PMC 1850943. PMID 16335952.
- Vanhollebeke B, Nielsen MJ, Watanabe Y, Truc P, Vanhamme L, Nakajima K, Moestrup SK, Pays E (mart 2007). "Distinct roles of haptoglobin-related protein and apolipoprotein L-I in trypanolysis by human serum". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (10): 4118–23. Bibcode:2007PNAS..104.4118V. doi:10.1073/pnas.0609902104. PMC 1820718. PMID 17360487.
