長期增強作用（英語：Long-term potentiation，LTP）又稱長時程增強作用、長期增益效應，是由於同步刺激兩個神經元而發生在兩個神經元信號傳輸中的一種持久的增強現象。[2]這是與突觸可塑性——突觸改變強度的能力相關的幾種現象之一。[3]由於記憶被認為是由突觸強度的改變來編碼的，LTP被普遍視為構成學習與記憶基礎的主要分子機制之一。[2][3]
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LTP是1966年泰耶·勒莫在兔海馬體中發現的，一直以來是研究的熱門主題。許多現代的LTP研究試圖更好地了解其生物學基本原理，而其他一些研究則以探索LTP和行為學習之間的因果關係為目標。還有一些則試圖開發通過提高LTP改善學習和記憶的方法，不管是採用藥物手段還是其他手段。LTP還是臨床研究的主題，比如在阿茲海默病和成癮醫學領域。
研究史
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在19世紀末，科學家們普遍認為成人大腦的神經元的數量（約1000億個[4]）不會隨年齡增長而顯著增加，因此神經生物學家一般都相信記憶的形成並非神經元增生的結果[5]。由於這種認識，記憶如何在沒有新神經元形成時產生，就成為一個有待解決的問題。
西班牙神經解剖學家聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾是最早認識到學習機制並不需要形成新神經元的科學家之一。在他於1894年在倫敦皇家內科醫學院發表的演講中，他提出，記憶可能是由加強現有神經元之間的聯繫、從而提高它們溝通的有效性而形成的。[5]唐納德·赫布在1949年提出的理論中呼應了卡哈爾的思想，進一步提出細胞可能通過構建新的連接或經歷代謝變化而提高它們的溝通能力。
讓我們假設，反射活動的持續或重複（「跟蹤」）往往誘發持久的細胞變化，加諸其穩定性之上……當細胞A的一個軸突距細胞B足夠近，能夠反覆或持續的向其發無線電信號，一些生長過程或代謝變化就會使得至少一個細胞——比如細胞A的效率，得到增強。[6]
雖然這些記憶形成的理論現在已是常識，但當時卻是超前的。19世紀末和20世紀初的神經科學家和心理學家還沒有足夠的神經電生理學技術，能觀察神經元內電位的微電極一直到1949年才發明[7]，長時程增強作用就是在這之後才發現的[8]。
泰耶·勒莫1966年首次在挪威奧斯陸佩爾·安德森的實驗室中觀察LTP。[8][9]在那兒勒莫對經過麻醉的兔進行了一系列神經生理學實驗，以研究海馬體在短期記憶中的作用。
勒莫的實驗聚焦於神經節點、或突觸，從穿通纖維到齒狀回。勒莫通過刺激穿通通路的突觸前纖維和記錄齒狀回突觸後細胞的反應來進行這些實驗。正如預期的那樣，單脈衝電信號刺激穿通通路纖維引發了齒狀回細胞的興奮性突觸後電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）。勒莫意外的觀察到，當他對突觸前纖維施加高頻度刺激時，突觸後細胞對這些單脈衝刺激的反應會增強很長一段時間。當這一系列刺激被接受後，後續的單脈衝刺激會在突觸後細胞群中激發增強、延長了的EPSP。這種現象——即高頻刺激可引發突觸後細胞的持久增強反應——最初被稱為「持久增強作用」（long-lasting potentiation）。[10][11]
蒂莫西·布利斯1968年加入了安德森的實驗室，[8]與勒莫合作，二人在1973年發表了第一篇關於海馬體長時程增強作用的論文。[10]布利斯和托尼·加德納-梅德溫在同一期刊物中發表了在清醒動物身上觀察到長時程增強效應的類似報告。[11]1975年，道格拉斯和戈達德提出將「長時程增強」作為持久增強作用的新名稱。[12]安德森建議發現者採納這個新名詞，也許是因為其縮寫「LTP」更容易發音。[13]
LTP的物理和生物學機制仍未得到透徹的闡明，但已經發展了一些成功的模型。樹突棘是樹突上突出的一種結構，隨着時間的流逝不斷的伸出、收回，對它的研究顯示，棘電阻與有效樹突強度存在某種關係，因為它們與細胞內鈣瞬變均相關。20世紀80年代發展出了一些新的數學模型，比如BCM理論，探討了細胞內鈣離子與NMDA受體電壓門控離子通道的關係，從生物學上和實驗驗證上都修正了經典的、未經實驗驗證的赫布學習模型。還有一些人提出重新安排或統一受體調節、LTP、突觸強度之間的關係。[14]
種類
雖然LTP最初是在兔海馬體中發現的，但後來在其他神經結構——比如大腦皮質、小腦、杏仁核等組織中都發現了這種現象。[15]羅伯特·馬倫卡，一個著名的LTP研究者，認為LTP甚至可能發生在所有哺乳動物大腦中的興奮性突觸。[16]
不同的大腦區域表現出不同形式的LTP。神經元之間的特殊LTP類型取決於多項因素。其中一個因素觀察LTP時被觀察者的年齡。例如，未成熟海馬體中LTP的分子機制不同於那些成熟海馬體LTP的機制。[17]一個特定的細胞所使用的信號轉導通路與LTP的特定類型有關。例如，一些海馬體的LTP類型取決於NMDA受體，其他一些類型則可能取決於代謝型麩胺酸鹽受體（mGluR），還有一些則取決於其他分子。大腦中信號通路的這些於LTP關聯的不同類型，以及各種通路在腦中的廣泛分佈，決定了不同的神經元間的LTP部分取決於觀察到它的解剖部位。[16]例如，海馬體謝弗側支通路中的LTP是NMDA受體依賴型，而苔蘚纖維通路中的LTP則不依賴NMDA受體。[18]
誘導LTP所需的突觸前和突觸後活動是LTP分類的又一標準。廣義上講，LTP可以分為成赫布機制、非赫布機制和反赫布機制。這些名詞借自赫布的假設，總而言之就是「互相發無線電信號的細胞連接在一起」。誘導赫布型LTP需要突觸前和突觸後同步去極化。[19]非赫布型LTP則不需要突觸前和突觸後同時去極化，海馬體苔蘚纖維通路中的LTP就是一個例子。[20]反赫布型LTP是非赫布型LTP的一種特殊類別，誘導它要求同步的突觸前去極化和相應的突觸後超極化。[21]
由於其組織可見、LTP誘導容易操作，海馬體CA1區已成為研究哺乳動物LTP的典型位點。特別是成熟海馬體CA1區NMDA受體依賴型LTP是LTP中研究的最多的類型，也是本條目的重點。[16]
性質
NMDA受體依賴型LTP具有幾個特性，包括輸入專一性、關聯性、協同性和持久性。
- 輸入專一性
- 一個突觸的LTP一經誘導，不會擴散到其他突觸，因而LTP具有輸入專一性。LTP傳播到那些依據關聯性和協同性法則所規定的突觸。但是，LTP的輸入專一性法則在短距離內不一定特別精確。弗雷和莫里斯在1997年提出了一種解釋輸入專一性的假說，即突觸標識和捕獲假說。[22]
- 關聯性
- 關聯性是指，當一條通路的弱刺激尚不足以誘導LTP時，另一通路的強刺激會同時誘導兩條通路的LTP。[22]
- 協同性
- LTP可由強烈的強直刺激激發突觸的單一通路，或通過許多較弱的刺激協作引發。當一條通向突觸的路徑受到弱刺激，它產生的突觸後去極化不足以誘導LTP。與此相反，當微弱的刺激施加到許多通路，而這些通路均匯聚到一片單一的突觸後膜時，產生個別性突觸後去極化可以共同突觸後細胞去極化，足以誘導LTP的合作。突觸標識可能是關聯性與協同性的共同基礎。布魯斯·麥克諾頓認為，關聯性和協同性之間的差別僅僅是語義上的。[23]
- 持久性
- LTP的作用時間是持久的，可以持續幾分鐘乃至幾個月。這是它與其他突觸可塑性的根本區別。[24]
由於誘導LTP需要短期的激發鈣調蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C，維持E-LTP（LTP的早期形式）的一個特點就是這些酶的持續活動。在這一階段，與鈣不相聯繫的ζ型蛋白激酶C，會自發的活躍起來。最終它們就能引發磷酸化事件，這是E-LTP所必須的。[26]
在磷酸化反應中，一個小的磷酸基團被添加到另一個分子，以改變那個分子的活性。自動激發的CaMKII和PKC使用磷酸化反應來進行E-LTP表達的兩大主要機制。首先，最重要的是，現有的AMPA受體磷酸化可以增強活性。其次，它們介導或調節額外的AMPA受體插入到突觸後膜。[16]重要的是，在E-LTP中分配AMPA受體給突觸與蛋白質合成過程是各自獨立的。這是因為突觸後膜上連接有非突觸的AMPA受體儲存。適當LTP誘導的刺激到達時，非突觸AMPA受體迅速在蛋白激酶的作用下募集到突觸後膜上。如前所述，AMPA受體是大腦的最豐富的穀氨酸受體，可調節其大部分興奮活動。通過增加突觸中AMPA受體的效率和數量，後續的興奮性刺激就能產生更大的突觸後反應。[27]
上述E-LTP的模型描述的全部是誘導、維持和表達的突觸後機制，不過E-LTP的表達可能會出現一個附加的突觸前程序。其中一種假說認為，這種突觸前促進程序是由於E-LTP過程中突觸後細胞中持久的CaMKII活動可能會導致一種「逆行信使」的合成。根據這一假說，新合成的信使穿越突觸後細胞與突觸前細胞間的突觸間隙，而導致促進對後續刺激的突觸前反應的一系列事件。這些事件可能包括神經遞質囊泡數量或囊泡釋放概率的增加，或兩者兼而有之。逆行信使除了為突觸前早期LTP表達打下基礎，也可能在後期LTP中發揮作用。[28]
後期LTP（L-LTP）是E-LTP的自然延伸。不同於與蛋白質合成相互獨立的E-LTP，L-LTP需要基因轉錄[29]和蛋白質合成，[30]這些過程均發生在突觸後細胞中。L-LTP有兩個階段：第一階段依賴於蛋白質合成，第二階段則既需要基因轉錄，也需要蛋白質合成。這兩個階段有時分別被稱為LTP2和LTP3，在這種命名法中E-LTP稱為LTP1。[25]
後期LTP是由基因表達和蛋白質合成所引發的變化所誘導的，這個過程由E-LTP期間激活的蛋白激酶（如MAPK）的持續激發而引起。[25][26][31]事實上，MAPK，特別是細胞外信號調節激酶（ERK），可能是E-LTP和L-LTP之間的分子聯繫，因為許多E-LTP中涉及的信號通路，包括CaMKII和PKC，可以在ERK刺激下收斂。[31]最近的研究表明，L-LTP的誘導可以依靠重合的分子事件，即PKA激活和鈣離子內流，來收斂CRTC1（TORC1）——cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的一個強有力的轉錄激活體。LTP的協同性要求一種精確的分子符合，而且據推測，學習的過程也是如此。[32]
激活後，ERK可以磷酸化一系列的細胞質和細胞核分子，最終導致蛋白質的合成以及L-LTP中觀察到的形態學改變。[25]這些細胞質和細胞核分子包括CREB這樣的轉錄因子。[26]ERK-介導的轉錄因子活性的變化可能會觸發蛋白質的合成，為L-LTP的打下基礎。一個這樣的分子可能是蛋白激酶Mζ（PKMζ）——一種持續活躍激酶，它的合成能增強之後LTP的誘導。[33][34]PKMζ是非典型的PKC亞型，缺乏調節亞基，但儘管如此仍然能被構成地激活。[33]不同於其他激酶介導的LTP，PKMζ不只是活躍在LTP誘導後的第30分鐘，而是後期LTP維持的必要條件。[33]因此，PKMζ對持久性記憶、而且很可能對維持長期記憶都是重要的。事實上，對大鼠海馬體施用PKMζ抑制劑會導致逆行性失憶症，但短期記憶卻是完整，這說明PKMζ對短期記憶沒有作用。[34]最近的研究表明，PKMζ通過指揮突觸支架蛋白質的運輸和重組來維持L-LTP，[33][34]以為L-LTP的表達做準備。[33]然而更進一步的研究顯示，缺乏PKMζ的轉基因小鼠可以表現出正常的LTP，故而PKMζ的必要性尚有爭論。[35]
L-LTP中合成的蛋白質的種類只有少數是已知的。不管它們是何種蛋白，據認為它們有助於增加樹突棘數目、比表面積、以及與L-LTP的表達相關聯的神經遞質的突觸後敏感性。後者可能部分是由增強L-LTP過程中AMPA受體的合成而導致的。後期LTP也與突觸前突出結合蛋白的合成和突觸小泡數量增加有關，這表明L-LTP不僅誘導突觸後細胞中蛋白質的合成，也對突觸前細胞發生作用。像前面所提到的那樣，突觸後LTP誘導導致突觸前蛋白質的合成，突觸後和突觸前細胞必然存在某種交流。這可能是通過逆行信使的合成而達成的。[25]
即使在僅限於突觸後事件的研究中，科學家還沒有確定的構成L-LTP基礎的蛋白質合成的位置。具體來說，目前還不清楚蛋白質的合成到底發生在突觸後胞體或樹突中。儘管早在20世紀60年代就有人觀察到樹突中的核糖體（蛋白質合成機器的主要構件），但當時認為神經元中細胞體才是蛋白質合成的主要部位。這種判斷直到20世紀80年代都沒有受到嚴重挑戰，據那時的研究者報道，觀察到了樹突中的蛋白質合成，而它們與細胞體的聯繫已被切斷。[31]更近的研究表明，這種類型的樹突蛋白質合成對某些類型的LTP是必需的。[36][37]
樹突蛋白質合成的假說流行的原因之一是，它為LTP相關的特異性提供了一種可能的機理。具體而言，如果樹突蛋白質合成確實是L-LTP的基礎，只有接收LTP誘導刺激的樹突棘會經歷LTP，增強作用不會傳播到相鄰的突觸。[31]相比之下，發生在胞體內的全域蛋白質合成，會使得蛋白質被運送到細胞的每一個區域，包括沒有收到LTP誘導刺激的突觸。樹突蛋白質合成提供了一種機制的特殊性，全域蛋白質合成似乎就達不到這個要求。然而，突觸標識假說卻能夠成功地統一解釋全域蛋白質合成、突觸的特異性和協同性[來源請求]。
逆行信號假說試圖解釋，LTP在突觸後誘導和表達時，一些證據表明它在突觸前同樣有表達的現象。[16][28][38]因為正常的突觸傳遞是有方向性的，從突觸前傳遞到突觸後細胞，因而這種傳導信號被稱為「逆行信號」。對於突觸後發生、並部分在突觸前表達的誘導，信息必須從發生表達的突觸後細胞逆向傳導給突觸前的細胞。一旦有信息，將會啟動級聯事件，導致突觸前成分的表達，如神經遞質囊泡釋放的概率增加。[39]
逆行信號目前是有爭議的，一些研究者完全不相信突觸前細胞參與LTP的表達。即使假說的支持者之間，信使的種類也存在爭議。早期的研究者認為是一氧化氮，而最新的證據則表明很可能是細胞黏附蛋白。[16]
樹突蛋白質合成假說獲得廣泛接受之前，科學家普遍同意L-LTP相關蛋白質的合成發生在胞體。此外，還有認為這種合成的產品以一種非特異性的方式被運往細胞各個區域。因此，就必須解釋蛋白質的合成發生在胞體內如何才能不損害LTP的輸入特異性。突觸標識假說試圖解決這個難題，即胞體內合成蛋白質如何確保只達到已收到LTP誘導刺激的突觸。
突觸標識假說認為，已收到LTP誘導刺激的突觸會合成一個「突觸標記」，這個突觸標記可能有助於捕捉可塑性相關的蛋白質，這些蛋白質從胞體運輸到細胞各處。[40]對於裸鰓類生物加利福尼亞海兔LTP的研究顯示，突觸標記與LTP輸入特異性有關。[41][42]一些證據表明，對於兩個相距甚遠的突觸，一個突觸LTP的誘導刺激驅動好幾個信號級聯，激發細胞核內的基因表達。同一個突觸（而不是未刺激的突觸）中，樹突的蛋白質合成會建立一個短期的突觸標記（不到三個小時）。基因表達的產物會運輸到整個細胞，但只被有突觸標記的突觸捕獲。因此，只有接收LTP的誘導刺激突觸會表現出增強作用。
突觸標識假說也可以解釋LTP的關聯性和協同性。關聯性是指一個突觸由於LTP而導致興奮時，另一隻受到微弱刺激的突觸也會發生LTP。一般人們只想到強烈刺激的突觸會歷經LTP（僅微弱刺激不足以誘導其中任一突觸的LTP），但實際上兩個突觸均會歷經LTP。雖然微弱的刺激不能誘導蛋白質在胞體內合成的，它們可能會促進突觸標識的合成。同時，對於單獨通路的強烈刺激，能夠誘導胞體內蛋白質的合成，可能促使生產可塑性相關的蛋白質，而運輸到細胞各處。這樣兩個突觸均表現出突觸標識，故都將捕獲蛋白質產物，致使經歷強刺激和弱刺激的通路均表現出LTP[來源請求]。
協同性是指，兩個單獨施加時不足以誘導LTP的微弱刺激同時作用於兩個突觸時，兩個突觸均被激活。突觸標識並不能解釋多個微弱的刺激為何能形成協作，而足以刺激誘導LTP（這是前面描述的突觸後興奮疊加所能解釋的）。相反，突觸標識能夠解釋弱刺激突觸的能力，其中任何一個不足以獨立產生LTP，但卻能夠一起收到蛋白質合成產物。像之前描述的那樣，這可能是通過微弱突觸刺激後的本地突觸標識的合成來完成的[來源請求]。
如前所述，作為LTP基礎的那些分子可被歸類為介體或調製物。LTP介體是這樣一種分子，如NMDA受體或鈣，其存在和活動幾乎是所有條件下激發LTP所必需的。而調製物則是可以改變LTP狀態的一種分子，但對於它的產生或表達不是必需的。
除了上述的信號通路，海馬體LTP可能會被多種調製物改變。例如，類固醇激素雌二醇可通過驅動CREB磷酸化和隨後的樹突棘生長來增強LTP。[43]此外，β-腎上腺素受體激動劑去甲腎上腺素可改變後期LTP所依賴的蛋白質的合成。[44]一氧化氮合酶活性也可能會影響隨後鳥苷酸環化酶的激活和PKG。[45]同樣，多巴胺受體的激活可通過cAMP/PKA信號通路增強LTP。[46][47]
與行為記憶的關聯
雖然細胞培養中突觸的LTP似乎為學習和記憶提供了一個良好的基礎，LTP對於行為學習——即整個生物水平的學習的貢獻，無法從體外研究中簡單的推斷出來。出於這個原因，科學家為探明LTP是否是一個活體動物學習和記憶的要求做了相當大的努力。LTP在恐懼情緒的建立上也起着至關重要的作用。
1986年，理查德·莫里斯提供了LTP的確是在體內形成記憶所必需的最早的一些證據。[48]他通過藥理學方法修飾大鼠的海馬體，以測試它們的空間記憶，因為海馬體對空間學習的重要作用當時已然很明了。莫里斯對它們進行水迷宮訓練，這些大鼠在漆黑的泳池內游泳，直到他們能夠找到水面之下隱藏的平台。在這種訓練中，正常大鼠會將隱蔽平台的位置與迷宮中佈置的明顯線索相關聯。訓練結束後，將一組大鼠的海馬體用NMDA受體拮抗劑APV處理，而另一組則作為對照。然後兩組均進行水迷宮空間記憶測試。對照組大鼠能夠找到平台並從池中逃脫，而APV處理大鼠的表現明顯不正常。此外，取自兩組大鼠的海馬體切片中，LTP本來很容易受控誘導，但在經APV處理的大鼠腦中卻無法誘導。這提供了早期的證據，證明NMDA受體——乃至LTP——至少是某些類型的學習和記憶所必需的。
類似的，利根川進在1996年發現，海馬體CA1區對活鼠空間記憶的形成至關重要。只有當大鼠處於特定區域——稱為「位置區域」時，位於該CA1區的所謂位置細胞才會變得活躍。由於這些位置區域分佈在整個環境中，一個種解釋是，位置細胞組在海馬體中能夠構成地圖。這些地圖的精度決定了大鼠如何學習周圍的環境，以及它如何探索環境。利根川發現破壞NMDA受體——特別是通過遺傳學手段去除CA1區NR1亞基的大鼠，位置區域的產生明顯沒有對照組精確。也就是說，當NMDA受體受損時，大鼠會產生錯誤的空間地圖。正如預期的那樣，這些大鼠在空間測試中與對照組相比表現很差，進一步支持了LTP在空間學習中的作用。[49]
2006年，喬納森·惠特洛克和他的同事報道了一系列的實驗，提供了關於LTP對行為記憶的作用的也許是最強有力的證據。[50]他們認為LTP是行為學習的基礎，兩個過程相互模仿相互禁錮。研究人員採用一種抑制性迴避學習範式在明暗室兩室裝置中訓練大鼠，大鼠進入暗室時會被施以足底電擊。海馬體CA1區的突觸分析顯示，抑制性迴避訓練誘導體內AMPA受體的磷酸化，與體外LTP時所觀察到的類型相同，這說明抑制性迴避訓練能夠模擬LTP。此外，訓練中增強的突觸不能在實驗操作中進一步增強，否則會誘導LTP，也就是說，抑制性迴避測試同時也能禁錮LTP。在回應文章中，蒂莫西·布利斯和同事表示，這些和相關實驗「為LTP作為記憶的神經機制的情況下提供了實質的證明。」[51]
臨床意義
LTP對疾病的作用比它在突觸可塑性基本機制中的作用尚不太清楚。然而，LTP的改變可能會導致一些神經系統疾病，包括抑鬱症、帕金森病、癲癇和神經性疼痛。[52]LTP受損可能對阿茲海默病和藥物成癮也有一定作用。
LTP引起了不少阿茲海默症（AD）研究者的注意。這是一種神經退行性疾病，可導致明顯的認知能力下降和痴呆。這種惡性病變與發生在海馬體和內側顳葉結構的退行性改變有關。由於海馬體對LTP的影響，一些人認為，認知能力下降可能與LTP受損有關。
2003年，在對已有文獻進行考察的基礎上，羅溫等人提出一種模型，來解釋LTP如何影響AD。AD很可能，至少部分的，由澱粉樣前體蛋白（APP）處理過程的異常而導致。這種不正常的過程的結果是，這種蛋白的片段，稱為β-澱粉樣蛋白（Aβ）的積累。 Aβ既可以溶解形式，也可以纖維狀形式存在。按照羅雲的假說，APP處理異常導致可溶性Aβ的積累，會損害海馬體LTP，並最終導致AD早期所表現出的認知能力下降的症狀。[53]
AD也可能通過有別於Aβ的機制損害LTP。例如，研究表明，PKMζ酶積累於神經原纖維纏結，而神經原纖維纏結正是AD的病理標識。 PKMζ對於維持後期LTP至關重要。[54]
成癮醫學領域的研究最近也很關注LTP，由於一種假說認為，藥癮是學習和記憶的一種強大形式。[55]成癮是一種複雜的神經行為現象，涉及大腦的各個部分，如腹側被蓋區（VTA）和伏隔核（NAc）。有研究表明，腹側被蓋區和伏隔核突觸能夠歷經LTP，[55]這種LTP可能是被歸類為成癮的那些行為的病因。[56]
參見
參考資料
延伸閱讀
外部連結
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