依曲韋林

依曲韋林（Etravirine，ETR，^[1]商品名英特萊（Intelence），以前稱為TMC125）是一種用於治療HIV的藥物。依曲韋林是一種非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）。依曲韋林與當前其他NNRTI之間似乎沒有交叉耐藥性。^[2]依曲韋林由強生公司的子公司楊森製藥銷售。2008年1月，美國食品和藥品管理局批准其用於對其他藥物產生耐藥性的患者，使其成為美國批准的第30種抗HIV藥物，也是2008年第一個獲得批准的抗HIV藥物。^[3]它也於2008年4月1日獲准在加拿大使用。^[4]

依曲韋林

臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	英特萊
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a608016
核准狀況	歐 EMA: yes 美 FDA: Etravirine
懷孕分級	澳: B1
給藥途徑	Oral
ATC碼	J05AG04 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4） 加：Schedule VI 中：處方藥 英：處方藥（℞-only） (POM) 美：處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	99.9%
藥物代謝	肝臟代謝（通過CYP3A4，CYP2C9以及CYP2C19代謝，但後兩者較弱）
生物半衰期	30-40小時
排泄途徑	糞便（93.7%），尿液（1.2%）
識別資訊
IUPAC命名法 4-[6-Amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino] pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile
CAS號	269055-15-4  Y
PubChem CID	193962
DrugBank	DB06414 N
ChemSpider	168313 Y
UNII	0C50HW4FO1
KEGG	D04112 Y
ChEMBL	ChEMBL308954 Y
NIAID ChemDB	105156
PDB配體ID	65B (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID30181412
ECHA InfoCard	100.207.546
化學資訊
化學式	C20H15BrN6O
摩爾質量	435.29 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像
SMILES N#Cc3cc(c(Oc1nc(nc(c1Br)N)Nc2ccc(C#N)cc2)c(c3)C)C
InChI InChI=1S/C20H15BrN6O/c1-11-7-14(10-23)8-12(2)17(11)28-19-16(21)18(24)26-20(27-19)25-15-5-3-13(9-22)4-6-15/h3-8H,1-2H3,(H3,24,25,26,27) Y Key:PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N Y

依曲韋林在美國、加拿大、以色列、俄羅斯、澳大利亞、新西蘭和歐盟獲得許可，^[5]並在瑞士接受監管審查。^[6]

適應症和劑量

依曲韋林與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，適用於治療有抗逆轉錄病毒治療經歷的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。這些患者存在有病毒複製的證據，並有證據表明對某種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和其它抗逆轉錄病毒的藥物有耐藥性。

依曲韋林的推薦劑量為200毫克（2片），口服，餐後服用，每天兩次。不能整片吞服的患者可以將片劑放置在一玻璃杯的水中分散。食物類型不影響依曲韋林的暴露水平。^[7]

禁忌

每片依曲韋林100毫克片劑中含有160毫克乳糖。患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳病的患者不應服用該藥。^[8]

作用機制

依曲韋林是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI），能夠直接結合逆轉錄酶，並導致酶催化位點斷裂，從而阻斷RNA依賴性和DNA依賴性DNA聚合酶活性。

作為第二代NNRTI，依曲韋林對具有耐第一代NNRTI突變的HIV仍存在活性。具有這些突變的HIV對最常用的兩種NNRTI——依法韋侖（對應於突變K103N）和奈韋拉平（對應於突變Y181C）——具有了耐藥性。^[9]這種效力似乎與依曲韋林分子具有的靈活性有關。依曲韋林是一種二芳基嘧啶（DAPY），一種存在構象異構的有機分子，可以以多種構象與逆轉錄酶結合，保證了依曲韋林即使在逆轉錄酶存在突變時也可以在得到穩定的結合。^[10]其他二芳基嘧啶類似物目前被用作抗HIV藥物，特別是利匹韋林。

警告和風險

2009年，依曲韋林的說明書中被添加了以下警告：「（依曲韋林）上市後收到了Stevens-Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死松解症和多形性紅斑的病例報告，也報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身症狀的藥物性皮疹在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功能障礙，包括肝功能衰竭。當出現嚴重皮膚或超敏反應的體徵和症狀時，應立即停止治療。」^[11]

藥物再利用

依曲韋林已被研究用於藥物再利用應用。醫學雜誌《運動障礙（英語：Movement Disorders (journal)）》發表的一篇論文^[12]證明了依曲韋林可以增加共濟蛋白（frataxin）產量。共濟蛋白缺乏是大部分弗里德里希共濟失調患者的起因，弗里德里希共濟失調是一種影響協調能力和肌肉力量，進而導致運動能力喪失以至於全天候使用輪椅的遺傳性疾病。

化學屬性

依曲韋林為無色晶體，屬於正交晶系，Pna2₁空間群。^[13]一些溶劑化物和鹽的結構也已經被報道。^[13][14]

參考

1. Appendix A: Key to Acronyms. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. （原始內容存檔於2012-08-31）.
2. Stellbrink HJ. Antiviral drugs in the treatment of AIDS: what is in the pipeline?. Eur. J. Med. Res. October 2007, 12 (9): 483–95. PMID 17933730.
3. FDA Approves HIV Drug Etravirine. Associated Press. January 18, 2008.^{[失效連結]}
4. First New NNRTI in Nearly a Decade to Benefit Canadians with HIV/AIDS (PDF) (新聞稿). Janssen-Ortho Inc. 2008-04-01 [2008-07-09]. （原始內容 (PDF)存檔於2010-11-02）.
5. Intelence receives marketing authorisation in the European Union for HIV combination therapy. Tibotec. [2008-08-29]. （原始內容存檔於2011-09-28）.
6. Etravirine (TMC125, Intelence) granted accelerated approval in US. aidsmap. [2008-01-24]. （原始內容存檔於2010-01-02）.
7. 依曲韦林片说明书 (PDF). 西安楊森製藥. [April 14, 2023]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-04-14）.
8. Etravine: Summary of product characteristics (PDF). EMEA: 5. [July 13, 2011]. （原始內容存檔 (PDF)於2016-08-20）.
9. Evans, David. Etravirine—Countdown to Launch. AIDSmeds.com. 2008-01-15 [2008-02-02]. （原始內容存檔於2008-01-19）.
10. Das K, Clark AD, Lewi PJ, Heeres J, De Jonge MR, Koymans LM, Vinkers HM, Daeyaert F, Ludovici DW, Kukla MJ, De Corte B, Kavash RW, Ho CY, Ye H, Lichtenstein MA, Andries K, Pauwels R, De Béthune MP, Boyer PL, Clark P, Hughes SH, Janssen PA, Arnold E. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. J. Med. Chem. May 2004, 47 (10): 2550–60. PMID 15115397. doi:10.1021/jm030558s.
11. FDA Medwatch Safety Information. Food and Drug Administration. [2009-08-27]. （原始內容存檔於2017-01-18）.
12. Alfedi, Giulia; Luffarelli, Riccardo; Condò, Ivano; Pedini, Giorgia; Mannucci, Liliana; Massaro, Damiano S.; Benini, Monica; Toschi, Nicola; Alaimo, Giorgia; Panarello, Luca; Pacini, Laura. Drug repositioning screening identifies etravirine as a potential therapeutic for friedreich's ataxia. Movement Disorders. 2019, 34 (3): 323–334. PMID 30624801. S2CID 58567610. doi:10.1002/mds.27604.
13. Rajput, Lalit; Sanphui, Palash; Desiraju, Gautam R. New Solid Forms of the Anti-HIV Drug Etravirine: Salts, Cocrystals, and Solubility. Crystal Growth & Design. 2013-08-07, 13 (8): 3681–3690 [2023-04-14]. ISSN 1528-7483. doi:10.1021/cg4007058. （原始內容存檔於2023-04-14） （英語）.
14. Muresan-Pop, M.; Macavei, S.; Turza, A.; Borodi, G. New solvates and a salt of the anti-HIV compound etravirine. Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry. 2021-11-01, 77 (11): 698–706. ISSN 2053-2296. PMID 34738540. S2CID 243761396. doi:10.1107/S2053229621010482 （英語）.

外部連結

• Etravirine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2023-04-14]. （原始內容存檔於2022-08-19）.
• HIV Medication -INTELENCE® (etravirine). 依曲韋林藥物官方網站. Janssen Therapeutics. [2023-04-14]. （原始內容存檔於2023-05-28） （英語）.