Lizofosfatidilkolin

Lizofosfatidilkolin (lizoPC) veya lizolesitin, fosfatidilkolin'in sn-2 konumunda hidrolizi sonucu meydan gelen lipittir. İngilizce lysophosphatidylcholine 'in kısaltması lysoPC veya LPC olarak da bilinir. Lizo- öneki, Yunanca λύσις, lysis sözcüğünden, o da lyein = "ayrılmak"tan türemedir. Fosfolipaz aktivitesine sahip enzimler veya lesitin kolesteril asil transferaz (LCAT) gibi asiltransferaz mekanizmalı bazı enzimler bu lipiti oluşturabilir. Lizofosfatidilkolin oluşumu çeşitli sinyal transdüksiyon yollarının adımlarından biridir.

Sindirim sisteminde oluşan lizofosfatidilkolin duodenumda, pankreatik fosfolipaz A2'nin etkisiyle meydana gelir. Kanda oluşan lizofosfatidilkolin ise, LCAT enziminin etkisiyle HDL tanecikleri üzerinde bulunan fosfatidilkolin molekülünün sn-2 konumundaki yağ asil grubunun kolesterola aktarılması (transasilaz aktivitesi) ile meydana gelir. Hücre içinde, lizozomda bulunan lizozomal fosfolipaz A2 (LYPLA3) hem PLA2 aktivitesi hem de trans-asilaz aktivitesine sahiptir.^[1]

Biyolojik etkileri

Lizofosfatidilkolinin çeşitli biyolojik etkileri mevcuttur. Hem lizofosfatidilkolin hem de lizofosfatidik asit, fagositozu artırır. Araşidonik asit seçici Fosfolipaz A2 (PLA2) enziminin bu moleküllerin her ikisinin de oluşmasına neden olduğu için, bu enzimin enflamasyona iki yönlü etki ettiği önerilmiştir: PLA2 hem araşidonik asit salgılanmasına neden olmakta, hem de membran ve hücre iskeletinde değişikliklere neden olarak fagositoz ve kemotaksiye yol açar.^[2] Lizofosfatitidik asit adhezyon molekülleri ve büyüme faktörlerine, makrofaj ve monositlere etki eder. Nitekim, bakteryel sepsis durumunda lizofosfatidilkolin verilmesinin deneysel hayvanlarda ölümü engellediği bulunmuştur. Bunun mekanizması bakterileri fagositoz eden nötrofillerde hidrojen peroksit (H₂O2) üretiminin artması olduğu bulunuştur.^[3]

Lizofosfatidilkolin, okside olmuş LDL (Ox-LDL) taneciklerinde bulunur ve Ox-LDL taneciklerinin aterosklerozu teşvik eden etkinliğinin bağlıca unsurudur. Lipoprotein-ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) tarafından üretilir.^[4] Bu enzimin inhibisyonu ateroskleroz gelişimini yavaşlatır.^[5] Bu LDL kaynaklı lizofosfatidilkolinin monosit ve T lenfositleri için kemoatraktan etkisi vardır.^[6][7] Ayrıca lizoPC'nin damar duvarlarındaki düz kas hücrelerinin çoğalmasına da neden olduğu gösterilmiştir.^[8] Bu bulguların ışığında, LDL taneciklerinde bulunan LizoPC, ateriosklerotik plakların oluşumunda rol oynadığı öne sürülmüştür.^[7] LizoPC birkaç pek çok mesajcıyı aktive eder: protein kinaz C, hücre dışı sinyaller tarafından düzenlenen kinazları ve kalsiyumu.^[9]

Apoptoz sırasında LizoPC üretimi, makrofajların seferber olması için bir kemotaktik sinyaldir. Lizofosfatidilkolin'in makrofajlar ve lenfositler tarafından algılanması, G2A reseptörü aracılığıyla olur.^[10] G2A, bir G-protein eşilikli bir reseptördür. Lizofosfatidilkolin bağlanması sonucu kalsiyum akısı, immün hücrelerde kemotaksi, ERK protein kinaz aktivasyonu ve G2A reseptörlerinin içealımı indüklenir. Bu reseptörün ligandı ile etkileşimi immün hücrelerin çoğalmasını engellemektedir.

Fosfolipitler endoplazmik retikulumda sentezlenip hücredeki diğer membranlara taşınır. Bu taşıma mekanizmaları arasında salgılama yolu üzerindeki veziküller ve membranlar arasında fosfolipit atlaması vardır.^[11] Bitki hücrelerinde gözlemlenmiş bir mekanizmada ise fosfolipitlerin mitokondrilere ve bitkilerde kloroplastlara aktarılmasınının, hidrofilik olması nedeniyle, lizofosfatidilkolin aracılığıyla gerçekleştiği gösterilmiştir. Endoplazmik retikulumdaki fosfatidilkolin, lizofosfatidilkoline dönüştükten sonra hedef organele taşınır, orada asillenerek tekrar fosfatidilkoline dönüşür.^[12][13]

Üretim yolları

LizoPC, ya fosfatidilkolindeki bir yağ asil grubunun ya hidroliz ya da transasilasyon yoluyla ayrılması sonucu meydana gelir. Fosfatidilkolinden hidroliz yoluyla oluşum, fosfolipaz A1, fosfolipaz A2 veya fosfolipaz B enzimleri tarafından katalizlenebilir. Bu enzimler fosfatidilkolini, sırasıyla sn-1, sn-2 veya hem sn-1 hem sn-2 konumlarından hidroliz ederler:

PLA1: fosfatidilkolin → lizoPC (2-monoasil-lizofosfatidilkolin)

PLA2: fosfatidilkolin → lizoPC (1-monoasil-lizofosfatidilkolin)

PLB: fosfatidilkolin → lizoPC (1- ve 2-monoasil-lizofosfatidilkolin)

Trans-asilasyon reaksiyonları

LizoPC, HDL taneciklerinin oluşumundan rol oynayan LCAT enziminin katalizlediği kolesterol esterleşme reaksiyonunun bir yan ürünüdür:

kolesterol + PC → kolesteril ester + lizoPC

LizoPC, retinadaki pigment epitelinde 11-cis retinal oluşumunun ilk adımı olan reaksiyonunun bir yan ürünüdür:

retinol+ PC → retinol ester + lizoPC

LizoPC'nin bir diğer oluşumu, RLP1 enzimi tarafından fosfatidiletanolamin ile fosfatidilkolin arasında trans-asilasyon olması yoluyladır.^[14]

fosfatidiletanolamin + fosfatidilkolin → lizoPC + N-oleoyl-1,2-diasilgliserol-3-fosfoetanolamin

Reaksiyonları

LizoPC, fosfolipaz B aracılığıyla sn-1 konumundan hidroliz olur:

lizoPC → fosfokolin + yağ asidi.

LizoPC lizofosfolipaz D enzimi tarafından fosfat grubu ile kolin grubu arasından hidroliz olur:^[15]

LizoPC -> kolin ve lizofosfatidik asit

Türleri

LizoPC, fosfatidil kolinin iki asil grubundan hangi birinin hidrolizi veya transasilasyonu sonucu meydana geldiğine bağlı olarak iki farklı moleküle karşılık gelir. LizoPC terimi, 1-asil-gliserol 3-fosfokolin ve 2-asil-gliserol 3-fosfokolin için kullanılan, kimyasal olarak muğlak bir terimdir. Farklı spesifitelere sahip olan enzimler bu iki molekülden biri veya öbürünü üretirler.

2-asil-gliserol 3-fosfokolin oluşturan reaksiyonlar

• HRSL5: fosfatidiletnolamin (PE) + fosfatidilkolin (PC) → lizoPC + NAPE
• LPL1: LizoPC → yağ asidi + gliserol 3-fosfokolin
• LPPL: PC → yağ asidi + lizoPC
• LRAT: retinol+ PC → retinol ester + lizoPC
• PA24A: PC → lizoPC + yağ asidi
• PLA1A: PC → lizoPC + yağ asidi

1-asil-gliserol 3-fosfokolin oluşturan reaksiyonlar

• monogliserit lipaz: 1-monogliserit → yağ asidi + lizoPC
• PEDF-R (iPLA2-zeta): PC → lizoPC + yağ asidi
• PG12B: PC → lizoPC + yağ asidi
• PLA2: PC → lizoPC + yağ asidi

Kaynakça

1. Hiraoka M, Abe A, Shayman JA (Mart 2002). "Cloning and characterization of a lysosomal phospholipase A2, 1-O-acylceramide synthase". J. Biol. Chem. 277 (12). ss. 10090-9. doi:10.1074/jbc.M111977200. PMID 11790796.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
2. Balsinde, J., Winstead, M.V., Dennis, E. Phospholipase A2 regulation of arachidonic acid mobilization. FEBS Lett 531 2-6 (2002)
3. Yan, J., Jung, J., Lee, J., et al. Therapeutic effects of lysophosphatidylcholine in experimental sepsis. Nature Med 10(2) 161-167 (2004)
4. Mannheim D, Herrmann J, Versari D, Gössl M, Meyer FB, McConnell JP, Lerman LO, Lerman A (2008). "Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques". Stroke. Cilt 39. ss. 1448-55. doi:10.1161/STROKEAHA.107.503193. PMID 18356547.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
5. Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, Hamamdzic D, Burgert ME, Li J, Postle A, Fenning RS, Bollinger JG, Hoffman BE, Pelchovitz DJ, Yang J, Mirabile RC, Webb CL, Zhang L, Zhang P, Gelb MH, Walker MC, Zalewski A, Macphee CH (Ekim 2008). "Inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development". Nat. Med. 14 (10). ss. 1059-66. doi:10.1038/nm.1870. PMID 18806801.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
6. McMurray HF, Parthasarathy S, Steinberg D (1993). "Oxidatively modified low density lipoprotein is a chemoattractant for human T lymphocytes". J. Clin. Invest. Cilt 92. ss. 1004-8. doi:10.1172/JCI116605. PMC 294941 $2. PMID 8349785.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
7. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D (1988). "Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (8). ss. 2805-9. PMC 280088 $2. PMID 3357891.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
8. PMID 8663300
9. Matsumoto T, Kobayashi T, Kamata K (2007). "Role of lysophosphatidylcholine (LPC) in atherosclerosis". Curr. Med. Chem. 14 (30). ss. 3209-20. PMID 18220755.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
10. Kabarowski JH, Zhu K, Le LQ, Witte ON, Xu Y (2001). "Lysophosphatidylcholine as a ligand for the immunoregulatory receptor G2A". Science. Cilt 293. ss. 702-5. doi:10.1126/science.1061781. PMID 11474113.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
11. Holthuis JC, Levine TP (2005). "Lipid traffic: floppy drives and a superhighway". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. Cilt 6. ss. 209-20. doi:10.1038/nrm1591. PMID 15738987.
12. Kume N, Gimbrone MA (Şubat 1994). "Lysophosphatidylcholine transcriptionally induces growth factor gene expression in cultured human endothelial cells". J. Clin. Invest. 93 (2). ss. 907-11. doi:10.1172/JCI117047. PMC 293967 $2. PMID 7509351.
13. Larsson KE, Kjellberg JM, Tjellstr怀m H, Sandelius AS. (2007). "LysoPC acyltransferase/PC transacylase activities in plant plasma membrane and plasma membrane-associated endoplasmic reticulum". BMC Plant Biol. Cilt 7. s. 64. doi:10.1186/1471-2229-7-64. 8 Ekim 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
14. Jin XH, Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N (2007). "Discovery and characterization of a Ca2+-independent phosphatidylethanolamine N-acyltransferase generating the anandamide precursor and its congeners". J. Biol. Chem. Cilt 282. ss. 3614-23. doi:10.1074/jbc.M606369200. PMID 17158102.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)
15. Giganti A, Rodriguez M, Fould B, Moulharat N, Cogé F, Chomarat P, Galizzi JP, Valet P, Saulnier-Blache JS, Boutin JA, Ferry G (2008). "Murine and human autotaxin alpha, beta, and gamma isoforms: gene organization, tissue distribution, and biochemical characterization". J. Biol. Chem. Cilt 283. ss. 7776-89. doi:10.1074/jbc.M708705200. PMID 18175805.KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi (link)