En sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uyuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımıdır. Erkeklerde cinsel işlev bozukluğu gözlenebilir. Glokom, karaciğer toksisitesi ve anormal kalp ritimleri nadir fakat ciddi yan etkilerdir. Amitriptilinin kan seviyeleri bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişir[6] ve amitriptilin, yan etkilerini potansiyel olarak kötüleştiren diğer birçok ilaçla etkileşime girer.
Amitriptilin depresif bozuklukların, özellikle majör depresif bozukluğun, tedavisinde genel olarak etkili olmasına rağmen[12], sık görülen ve ağır olabilen yan etkileri nedeniyle ilk basamak tedavide tercih edilmez.[13]Seçici serotonin geri alım inhibitörleri gibi ilk basamak tedavilerin başarısız olması halinde depresyon için kullanılabilir.[2] Tedaviye dirençli adolesan depresyonu ve kanser sebepli depresyon için etkili değildir.[14][15] Bunun yanı sıra amitriptilin, Parkinson hastalığına bağlı depresyonun tedavisi için bazı durumlarda kullanılsada[16], bu tarz kullanımının arkasında sağlam bir kanıt yoktur.[17]
Ağrı sendromları
Amitriptilin, diyabatik nöropati ağrısı için son derece etkili olmakla beraber bu endikasyon için kimi kaynaklarda ilk basamak, kimi kaynaklarda ise ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir.[3] Etkinliği gabapentin ve pregabaline benzer olsa da yan etkileri daha ağırdır.[18] Kimi tek ilacın ağrı için yetersiz kaldığı durumlarda, bir gabapentinoid ile amitriptilin birlikle kullanılabilir.[19][20] Amitriptilin, bazı sinir blokajı preperatlarında bulunmakla beraber[21], bupvikain gibi bazı lokal anesteziklerden bu endikasyon için daha etkilidir.
Düşük doz amitriptilin tedavisi, fibromiyaljiden kaynaklı ağrıya bağlı uyku problemlerini azaltabilir.[22] Bunun yanı sıra, bu durumun tedavisi için ikinci basamak bir ilaçtır.[4] Melatonin veya fluoksetinle amitriptilinin kombine edilmesi fibromiyalji için tek başında kullanımından daha etkili olabilir.[23]
Amitriptilinin kanser sebepli ağrı için kullanımını destekleyen düşük seviye kanıtlar vardır. Opioidlerin yetersiz kalması durumunda kemoterapiden bağımsız nöropatik ağrı ve karışık nöropatik ağrının kontrolünde kullanılabilir.[24]
Amitriptilin yetişkinlerde migren profilaksisinde etkilidir. Etki seviyesi venlafaksin ve topirtamata benzer olmakla beraber genellikle daha çok yan etkiye sebep olur.[5] Düşük dozlarda amitriptilin bu durumda etkili olduğundan dolayı, mümkün olduğu kadar düşük dozla uygulanan tedavi yan etkileri minimize etmekte etkili olabilir.[26] Çocuklarda migrenin tedavisi için etkili değildir.[27]
Amitriptilin kronik gerilim baş ağrılarının profilaksisinde kullanılabilir, ancak bu durum için mitrazapin genel olarak tercih edilir.[28]
Amitriptilin huzursuz bağırsak sendromunun tedavisinde son derece etkilidir, ancak yan etkileri sebebiyle bu durumun tedavsinde ilk basamak ajan olarak tercih edilmeyebilir.[30][31][32]
Trisiklik antidepresanlar, amitriptilin dahil olmak üzere, siklik kusma sendromunun tedavisinde ilk basamak tedavi olarak kullanılır.[33]
Çocuklarda noktürnal enürezisin (gece vakti altına kaçırma) tedavisinde amitriptilin etkilidir, ancak etkileri tedavi sona erdikten sonra devam etmez.[34]Ağrılı mesane sendromunun tedavisinde kullanılabilir.[35][36]
Amitriptilin sedatif yan etkilerinden dolayı sıklıkla insomni için reçete edilmesine rağmen, bu durumda kullanımı için herhangi bilimsel bir kanıt yoktur.[37][38] Bununla birlikte, amitriptilin REM uykusu üzerinde baskılayıcı etkiye sahiptir.[39][40][41] Amerika'da çoğu doktor tarafından DEHB'nin tedavisi için reçete edilmesine rağmen bu durum için kullanımını destekleyen bir kanıt yoktur.[42]
En yaygın yan etkileri (≥%20) ağız kuruluğu, uykuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımını (ortalama 1.8kg[43]) içerir.[44] Diğer yaygın yan etkileri baş ağrısı, bulanık görme, ambliyopi, taşikardi, iştah artışı, titreme, hazımsızlık ve yorgun hissetmeyi içerir.[44] Nispeten daha nadir olarak idrar boşaltımında sorunlara yol açabilir (%8.9).[44]
Amitriptilin, 24 yaşının altında kişilerde intihara olan eğilimi arttırabilir, bu sebepten dolayı Amerika'da FDA tarafından kutu üzerinde "Black-Box" uyarısı konulması zorunlu kılınmıştır.[45] Amitriptilin, özellikle depresif erkeklerde, cinsel fonksyon problemlerine yol açabilir (%6.9). Bu problemler erektil disfonksyon ve düşük libido bozukluğunu içerebilir.[46]
Amitriptilin tedavisi süresince karaciğer testi abnormalitelerine (%10-12) rastlanılabilir. Bu abnormaliteler genellikle asemptomatik ve klinik olarak önemsizdir.[47] Bununla birlikte, diğer antidepresanlara kıyasla karaciğer toksisitesi daha yüksektir.[48]
Amitriptilin QT aralığını uzatır.[49] Genellikle teraputik dozlarda bu etki hafiftir, ancak doz aşımı sırasında ölümcül olabilir.[50][51]
Amitriptilin doz aşımı durumunda son derece tehlikelidir.[52] Tehlikeli olmasının temel sebebi serotonin sendromu ve kardiyak yan etkileridir.[53] Bu ilacın herhangi bir antidotu yoktur, bu nedenle doz aşımı tedavisi büyük oranda semptomatik olarak gerçekleştirilir. Aktif kömür ilacın kana karışımını engellemek için kullanılabilir. Nöbetlerin tedavisi için benzodiazepinler etikidir.[54][55]
Farmakodinamiği
Daha fazla bilgi Reseptör, AMI ...
Amitriptilinin (AMI) ve ana aktif metaboliti Nortriptilinin (NTI) reseptör aktiviteleri[56]
Amitriptilin bir çok iyon kanalının seçici olmayan bir inhibitörüdür. Klinik olarak anlamlı inhibitörlük ettiği reseptörler Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 ve Nav1.8 voltaj-kapılı sodyum kanallarını[86][87][88], Kv7.2/Kv7.3[89] Kv7.1, Kv7.1/KCNE1[90] voltaj-kapılı potasyom kanallarını ve hERG reseptörünü içerir.[91]
Etki mekanizması
Serotonin ve noradrenalin taşıyıcılarının amitriptilin tarafından inhibe edilmesi sinaptik boşluktaki noradrenalin ve serotonin seviyelerini arttırır. Amitriptilinin antidepresan etkisinin, depresyonun monoamin teorisine bağlı olarak, bu mekanizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.[92]
Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucu omuriliğin posterior gri sütununda noradrenalin seviyesinin yükselmesi amitriptilinin analjezik etkisinin bir etkeni olabilir. Noradrenalin seviyesindeki artış alfa-2 adrejenik reseptörünün basal aktivitesini arttırır. Bu artış γ-aminobütirik asit (GABA) transmisyonunu omurga ara nöronlarında arttırarak analjesik etkiye sebep olur. Amitriptilinin bazı sodyum kanallarını inhibe etmesi de analjesik etkisinin faktörlerinden biri olabilir.[93]
Farmakokinetiği
Amitriptilin büyük oranda gastrointestinal yoldan emilir (%90-95).[93] Emilim kademeli olarak gerçekleşir ve ilaç kan plazmasındaki en yüksek konsantrasyonuna yaklaşık 4 saat içinde ulaşır.[94] Karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrayan amitriptilinin biyoyararlanımı yaklaşık %45-53 aralığındadır.[93][94] Amitriptilin büyük oranda CYP2C19 tarafından nortriptiline ve CYP2D6 tarafından çeşitli hidroksillenmiş metabolitlere metabolize edilir. Hidroksillenmiş metabolitlerden klinik olarak en anlamlısı (E)-10-hidroksinortriptilindir.[95] Düşük oranda da olsa CYP3A4 amitriptilinin metabolizmasında rol oynar.[96]
Metabolism of amitriptyline to major active metabolites.
Amitriptilinin ana aktif metaboliti olan nortriptilin, kendi başına antidepresan etkilerine sahiptir. Hatta ayrı bir ilaç olarak satılır. Nortriptilin kan plazmasında amitriptiline kıyasla %10 oranında daha fazla bulunur. ROC eğrisi altında kalan alana bakıldığında, nortriptilin %40 daha fazla alan kaplar.[94][95]
Amitriptilinin bir diğer aktif metaboliti olan (E)-10-hidroksinortriptilin, nortriptiline kıyasla 4 kat daha zayıf bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür. (E)-10-hidroksinortriptilinin kanda bulunma seviyesi nortriptiline benzer olsada, beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunma oranı nortriptilinin iki katıdır. Buna bağlı olarak, (E)-10-hidroksinortriptilinin amitriptilinin etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir.[97]
Kanda amitriptilin %96, nortriptilin %93-95, (E)-10-hidroksinortriptilin ise %60 oranında plazma proteinlerine bağlanır.[95][97][98] Amitriptilinin eleminasyon yarı ömrü 21 saat[94], nortriptilinin 21-23 saat[99], (E)-10-hidroksinortriptilinin ise 8-10 saattir.[97]
"Pharmacokinetic Variability of Drugs Used for Prophylactic Treatment of Migraine". CNS Drugs. 31 (5): 389-403. May 2017. doi:10.1007/s40263-017-0430-3. PMID28405886.
Organization WH (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
Riblet N, Larson R, Watts BV, Holtzheimer P (2014). "Reevaluating the role of antidepressants in cancer-related depression: a systematic review and meta-analysis". General Hospital Psychiatry. 36 (5): 466-473. doi:10.1016/j.genhosppsych.2014.05.010. PMID24950919.
Sommer C, Alten R, Bär KJ, Bernateck M, Brückle W, Friedel E, Henningsen P, Petzke F, Tölle T, Üçeyler N, Winkelmann A, Häuser W (June 2017). "[Drug therapy of fibromyalgia syndrome: Updated guidelines 2017 and overview of systematic review articles]". Schmerz (Almanca). 31 (3): 274-284. doi:10.1007/s00482-017-0207-0. PMID28493231.
van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL, Dijkstra D, Mostovaya I, Vissers KC (March 2017). "Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review". Pain Practice. 17 (3): 409-419. doi:10.1111/papr.12459. PMID27207115.
Loder E, Rizzoli P (November 2018). "Pharmacologic Prevention of Migraine: A Narrative Review of the State of the Art in 2018". Headache. 58 (Suppl 3): 218-229. doi:10.1111/head.13375. PMID30137671.
Do TM, Unis GD, Kattar N, Ananth A, McCoul ED (June 2021). "Neuromodulators for Atypical Facial Pain and Neuralgias: A Systematic Review and Meta-Analysis". The Laryngoscope. 131 (6): 1235-1253. doi:10.1002/lary.29162. PMID33037835.
Ford AC, Wright-Hughes A, Alderson SL, Ow PL, Ridd MJ, Foy R, Bianco G, Bishop FL, Chaddock M, Cook H, Cooper D, Fernandez C, Guthrie EA, Hartley S, Herbert A, Howdon D, Muir DP, Nath T, Newman S, Smith T, Taylor CA, Teasdale EJ, Thornton R, Farrin AJ, Everitt HA (November 2023). "Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment in primary care (ATLANTIS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial". Lancet. 402 (10414): 1773-1785. doi:10.1016/s0140-6736(23)01523-4. PMID37858323.
Giusto LL, Zahner PM, Shoskes DA (July 2018). "An evaluation of the pharmacotherapy for interstitial cystitis". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 19 (10): 1097-1108. doi:10.1080/14656566.2018.1491968. PMID29972328.
Berger M, Gastpar M (1996). "Trimipramine: a challenge to current concepts on antidepressives". European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 246 (5): 235-9. doi:10.1007/BF02190274. PMID8863001.
Klein T, Woo TM, Panther S, Odom-Maryon T, Daratha K (2019). "Somnolence-Producing Agents: A 5-Year Study of Prescribing for Medicaid-Insured Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder". Journal of Pediatric Health Care. 33 (3): e1-e8. doi:10.1016/j.pedhc.2018.10.002. PMID30630642.
Leucht C, Huhn M, Leucht S (December 2012). "Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12: CD009138. doi:10.1002/14651858.CD009138.pub2. PMID23235671.
Thour A, Marwaha R (18 Temmuz 2023). "Amitriptyline". StatPearls. Treasure Island, Florida: StatPearls Publishing. PMID30725910. Erişim tarihi: 18 Mart 2024.
Amitriptyline. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 6 Ocak 2012. PMID31643729. 21 Ocak 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Ocak 2021– PubMed vasıtasıyla.
Hefner G, Hahn M, Hohner M, Roll SC, Klimke A, Hiemke C (January 2019). "QTc Time Correlates with Amitriptyline and Venlafaxine Serum Levels in Elderly Psychiatric Inpatients". Pharmacopsychiatry. 52 (1): 38-43. doi:10.1055/s-0044-102009. PMID29466824.
Roth BL, Driscol J. "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. 27 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ağustos 2017.
Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (December 1997). "Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters". European Journal of Pharmacology. 340 (2–3): 249-258. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID9537821.
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB (December 1997). "Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 283 (3): 1305-1322. PMID9400006.
Peroutka SJ (August 1986). "Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT1C binding sites in rat frontal cortex". Journal of Neurochemistry. 47 (2): 529-540. doi:10.1111/j.1471-4159.1986.tb04532.x. PMID2942638.
Schmuck K, Ullmer C, Kalkman HO, Probst A, Lubbert H (May 1996). "Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache?". The European Journal of Neuroscience. 8 (5): 959-967. doi:10.1111/j.1460-9568.1996.tb01583.x. PMID8743744.
Sánchez C, Hyttel J (August 1999). "Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding". Cellular and Molecular Neurobiology. 19 (4): 467-489. doi:10.1023/a:1006986824213. PMID10379421.
Hirst WD, Abrahamsen B, Blaney FE, Calver AR, Aloj L, Price GW, Medhurst AD (December 2003). "Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modeling". Molecular Pharmacology. 64 (6): 1295-1308. doi:10.1124/mol.64.6.1295. PMID14645659.
Monsma FJ, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW, Sibley DR (March 1993). "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs". Molecular Pharmacology. 43 (3): 320-327. PMID7680751.
Shen Y, Monsma FJ, Metcalf MA, Jose PA, Hamblin MW, Sibley DR (August 1993). "Molecular cloning and expression of a 5-hydroxytryptamine7 serotonin receptor subtype". The Journal of Biological Chemistry. 268 (24): 18200-18204. doi:10.1016/S0021-9258(17)46830-X. PMID8394362.
Nojimoto FD, Mueller A, Hebeler-Barbosa F, Akinaga J, Lima V, Kiguti LR, Pupo AS (2010). "The tricyclic antidepressants amitriptyline, nortriptyline and imipramine are weak antagonists of human and rat alpha1B-adrenoceptors". Neuropharmacology. 59 (1–2): 49-57. doi:10.1016/j.neuropharm.2010.03.015. PMID20363235.
Fallarero A, Pohjanoksa K, Wissel G, Parkkisenniemi-Kinnunen UM, Xhaard H, Scheinin M, Vuorela P (December 2012). "High-throughput screening with a miniaturized radioligand competition assay identifies new modulators of human α2-adrenoceptors". European Journal of Pharmaceutical Sciences. 47 (5): 941-951. doi:10.1016/j.ejps.2012.08.021. PMID22982401.
Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (February 2012). "Interactions of recombinant human histamine H₁R, H₂R, H₃R, and H₄R receptors with 34 antidepressants and antipsychotics". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 385 (2): 145-170. doi:10.1007/s00210-011-0704-0. PMID22033803.
Ghoneim OM, Legere JA, Golbraikh A, Tropsha A, Booth RG (October 2006). "Novel ligands for the human histamine H1 receptor: synthesis, pharmacology, and comparative molecular field analysis studies of 2-dimethylamino-5-(6)-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 14 (19): 6640-6658. doi:10.1016/j.bmc.2006.05.077. PMID16782354.
Stanton T, Bolden-Watson C, Cusack B, Richelson E (June 1993). "Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-K1 cells by antidepressants and antihistaminics". Biochemical Pharmacology. 45 (11): 2352-2354. doi:10.1016/0006-2952(93)90211-e. PMID8100134.
Werling LL, Keller A, Frank JG, Nuwayhid SJ (October 2007). "A comparison of the binding profiles of dextromethorphan, memantine, fluoxetine and amitriptyline: treatment of involuntary emotional expression disorder". Experimental Neurology. 207 (2): 248-257. doi:10.1016/j.expneurol.2007.06.013. PMID17689532.
Yamakawa Y, Furutani K, Inanobe A, Ohno Y, Kurachi Y (February 2012). "Pharmacophore modeling for hERG channel facilitation". Biochemical and Biophysical Research Communications. 418 (1): 161-166. doi:10.1016/j.bbrc.2011.12.153. PMID22244872.
Horishita T, Yanagihara N, Ueno S, Okura D, Horishita R, Minami T, Ogata Y, Sudo Y, Uezono Y, Sata T, Kawasaki T (December 2017). "Antidepressants inhibit Nav1.3, Nav1.7, and Nav1.8 neuronal voltage-gated sodium channels more potently than Nav1.2 and Nav1.6 channels expressed in Xenopus oocytes". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 390 (12): 1255-1270. doi:10.1007/s00210-017-1424-x. PMID28905186.
Atkin TA, Maher CM, Gerlach AC, Gay BC, Antonio BM, Santos SC, Padilla KM, Rader J, Krafte DS, Fox MA, Stewart GR, Petrovski S, Devinsky O, Might M, Petrou S, Goldstein DB (April 2018). "A comprehensive approach to identifying repurposed drugs to treat SCN8A epilepsy". Epilepsia. 59 (4): 802-813. doi:10.1111/epi.14037. PMID29574705.
Nau C, Seaver M, Wang SY, Wang GK (March 2000). "Block of human heart hH1 sodium channels by amitriptyline". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 292 (3): 1015-1023. PMID10688618.
Breyer-Pfaff U (October 2004). "The metabolic fate of amitriptyline, nortriptyline and amitriptylinoxide in man". Drug Metabolism Reviews. 36 (3–4): 723-746. doi:10.1081/dmr-200033482. PMID15554244.
