Loading AI tools
iltihaplanma Vikipedi'den, özgür ansiklopediden
İnflamasyon (enflamasyon ve yangı olarak da bilinir), canlı dokunun her türlü canlı, cansız yabancı etkene veya içsel/dışsal doku hasarına verdiği sellüler (hücresel), humoral (sıvısal) ve vasküler (damarsal) bir seri vital yanıttır. İnflamasyon normalde patolojik bir durum olmasına karşın, inflamatuar reaksiyon fizyolojik olarak vücudun gösterdiği bir tepkidir. Halk arasında iltihap tabiri yangı için kullanılmasına rağmen sık sık apseler için de iltihap denmesinden dolayı inflamasyon (inflammare) terimini kullanmak daha yerinde olacaktır. Hücre dejenerasyonu ile birlikte inflamasyon konusu, hastalıkların patolojik temelini oluşturmaktadır.
Birçok hastalığın seyri sırasında inflamatuar bir takım reaksiyonlar meydana gelmektedir. Bunlar başlıca enfeksiyöz hastalıklar ve inflamatuar idiopatik otoimmun hastalıklardır. Tarih boyunca bu olgular farklı şekillerde yorumlanmış, birçok hastalık için tanrının gazabı veya bazı dengelerin bozulması sonucu (örneğin Ying ve Yang) meydana geldiği sanılmıştır. Bugün bilindiği üzere enfeksiyöz hastalıklarda veya söz konusu diğer sebeplerin bir sonucu olarak bağışıklık sistemi tarafından inflamasyon ve inflamatuar reaksiyonlar indüklenmektedir. Bu sebeple inflamasyon konusu oldukça derin ve immunoloji disiplini çerçevesinde incelenmesi gereken bir konudur. Otoimmun hastalıklarda etkenin bilinmemesinden dolayı bu gibi olguların genetik bazı defektler veya özel genler aracılığıyla gerçekleşmesinin yanında henüz bilinmeyen bir takım virüslerin de sebep olabileceği düşünülmektedir.
inflamasyonun tarihsel gelişimi incelenecek olursa en eski veriler antik çağa dayanır. Bu dönemin hekimleri inflamasyonu ciddi derecede tanıyor ve tanımlıyorlardı. Bilinen en eski tıbbi kitap, Mısırlılar tarafından kaleme alınan Edwin Smith papirüsü; organizmanın yaraya verdiği tepkiye şemet adını vermişti. Bu papirüsün ortaya çıkmasından yaklaşık 1000 yıl sonra Yunan hekim Hipokrat inflamasyon için kabaca "yanan şey" anlamına gelen flegmon terimini kullanmıştır. Milattan sonra 1. yüzyılda yine Romalı yazar Cornelius Celcus inflamasyonun bugün bile kabul görmüş tanımını yapmıştır; Rubor et tumor cum, calore et dolore, yani ateş ve ağrının eşlik ettiği kızarıklık ve şişkinlik.[1]
Milattan sonra 400-500 yılları döneminde Hipokrat'a ait literatürlerde "inflamasyon" terimi geçmemekte ancak inflamasyonun karakteristik özellikleri ve temel özellikleri bilinmekteydi. Hipokrat, yaşamı, ışık vererek, ısıtarak kendi benliğini tüketen bir lambaya benzetmekteydi. Vücudun sıcaklığının lokal olarak ve sınırlı bir şekilde yükselmesine inflamasyon denirken, bütün vücutta meydana gelen bir sıcaklık artışı febris (ateş) olarak tanımlanmıştır.
Modern anlamdaki çalışmalar ise 1860'lara dayanır. Bu dönemde patolog Julius Cohnheim canlı kurbağaların dilleri üzerine kostik (yakıcı, dağlayıcı) nitelikte maddeler vermiş ve meydana gelen değişimleri mikroskopik olarak incelemiştir.
İnflamasyonun tipik beş belirtisi vardır.[2] Bunlar:
Bu beş nitelikten ilk dördü antik zamanlardan beri bilinmektedir ve Celsus'a;[5] functio laesa ise inflamasyon tanımına 1858'de Rudolf Virchow tarafından eklenmiştir.[2]
| Latince | Türkçe |
|---|---|
| Rubor | Kızarıklık |
| Tumor | Şişlik |
| Calor | Sıcaklık |
| Dolor | Ağrı |
| Functio laesa | Fonksiyon kaybı |
İnflamasyon vücudun savunma sisteminin bir sonucu olarak gelişir ve organizmayı korumaya yöneliktir. Fakat inflamasyon oluşması her zaman istenmez. Örneğin beyinde veya kalpte oluşabilecek bir inflamasyon hayatı tehdit edebilir. Bu sebeple inflamasyon önleyici ilaçlar kullanılabilir (Antiinflamatuar ilaçlar).
İnflamasyonun çok çeşitli sebepleri vardır. Bunlar infeksiyöz etkenler, mikroorganizmalar oldukları gibi parazitler veya cansız cisimler (kıymık, silika vb) de olabilirler. Travmalar, kontüzyonlar (ezilmeler), kesikler de inflamasyon ile sonuçlanır. İnflamasyona ilişkin bir önemli özellik, inflamasyonun daima interstisiyumda gerçekleşmesidir. Parankimatöz inflamasyon olmaz, ancak inflamasyonun etkileri parankim dokuda görülebilir.[6] Bunların dışında inflamasyonlar akut (birkaç günden bir haftaya kadar gelişen) olabildikleri gibi kronik (uzun süreli) de olabilirler. İnflamasyonun organizmada üç temel amacı vardır. Bunlar, hastalık etkenini yok etmek, etkenleri yok edemiyorsa vücuttan ayrı tutmak (demarkasyon) ve hasarlı dokuları ortadan kaldırmaktır. Örneğin nekrotik dokularda, nekrozun yayılmasını ve bu ölü dokuların intoksik etkisini engellemek amacıya nekrotik saha inflamatuar bir kuşakla, yani demarkasyon bölgesi ile sınırlandırılmaya çalışılır.
İnflamasyonnın temel 4 amacı şunlardır:
İnflamasyonun başlıca sebepleri aşağıda sıralanmıştır:[7] Canlı: İnflamasyona sebep olan en önemli etken mikroorganizmalardır. Bakteri, virus, riketsiya, mantar, protozoon ve helmintler bu gruba girer. Bu gibi etkenler sahip oldukları antijenler ve yüzey reseptörleri aracılığıyla nötrofilik kemotaksise neden olurlar ve sonuçta inflamasyon gelişir. İnflamatuar değişikliğin karakterini özellikle canlı etkenler belirler. Birçok mikroorganizma özellikle de bakteriler (örneğin Streptokoklar, Pseudomonaslar) irin oluşumuna neden olurlar. İnflamasyon normal olarak doğal bağışıklık sisteminin bir unsurudur. Canlı etkenlerin sebep olduğu inflamasyonların birincil amacı etkeni yok etmektir. Bu başarılamazsa organizma bu etkenleri sınırlandırarak veya baskılayarak vücuttan uzak tutmaya çalışır. Bu da başarısız olursa enfeksiyon ve genel sistemik olaylar (örneğin toksemi veya septisemi gibi) meydana gelir.
İnflamasyona ilişkin vasküler değişiklikleri ilk defa Cohnheim incelemiştir. Daha sonraları Lewis, damarlardaki çap değişikliklerini üçlü yanıt deneyi ile açıklamıştır. Bu deneyde Lewis bir cetvelin ince kenarı ile deriye vurmuş ve olayları şöyle incelemiştir:[7]
Nötrofiller yangı sinyallerini takiben şu aşamaları izlerler:
İmmun sistem hücreleri yangının patogenezinde önemli rol oynar. Yangının ilk evrelerinde damarlardaki normal akımın seyri değişir. Normal kan akımında damar lumeninin en iç yüzünde lökositler, bunların etrafında eritrositler, daha dışarıda trombositler ve damar lumenine en yakın olarak da plazma yer alır. Herhangi bir sebeple yangı reaksiyonu başlarsa öncelikle devreye giren histamin, prostoglandin, kinin-bradikinin ve diğer yangı stimule edici (proinflamatuvar) ajanlarca damar geçirgenliği artar ve yangısal ortamda lökositlerin (özellikle monositer makrofajlar ve nötrofiller) daha uygun hareket etmeleri için uygun ortamı hazırlamak üzere plazma eksudasyonu (ödem) gerçekleşir.Yangısal ödem daima hücre göçünden önce olur. Daha sonra damarlardaki normal akım bozulur ve en içteki lökositler damar lumenine yaklaşmaya başlar (marginasyon). Bunun ardından damar lumenine gelen lökositler geçirgenliği artmış damar duvarından yalancı ayaklar (pseudopodlar) vasıtasıyla ve salgıladıkları bazı litik enzimler (özellikle nötral ve asit proteazlar) aracılığı ile damar dışına sızarlar (lökodiapedesis). Artık yangı başlamış ve vücut düşmanla savaşmak için gerekli hazırlıklarını yapmıştır.
Yangının başlarında en öncü hücreler nötrofillerdir. Nötrofillerin bu özelliğinin kemotaksis'e olan duyarlılığının neden olduğu sanılmaktadır. Bu duyarlılıkta özellikle hücre membranı yüzeyinde bulunan komplemen proteinlerin türü ve yoğunluğu önem taşır. Akut yangısal olaylar veya bakteriyel enfeksiyonlar nötrofil yapımını ve yangısal infiltrasyonunu artırır.[8] Viruslara karşı gelişen immun yanıttan nötrofiller değil lenfositler sorumludur. Ancak bunun istisnaları vardır. (Örneğin FIP hastalığı). Nötrofillerden üretilen proteazlar, proteinleri ve hücre zarlarını tahrip eder ve komplemanların proteolitik aktivasyonundan, koagulasyondan (çökelme, pıhtılaşma) ve kinin kaskadından sorumludur. Kinin-bradikinin; tıpkı histamin benzeri bir etki göstererek yangısal reaksiyonu indükler.[9] Kemik iliğinde kök hücreye kök hücre faktörü, interleukin IL-3, IL-6, IL-11, granulosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF)gibi büyüme faktörleri ve sitokinlerin etkisi ile progenitor hücreler granülositler şeklinde olgunlaşır ve çoğalır.[10] Yangısal reaksiyonlar ve enfeksiyonlara bağlı olarak gelişen nötrofili, kemik iliği depo havuzundan nötrofil salınması sebebiyle ortaya çıkar.[11] Dolaşımdan nötrofil salınmasının azalmasına bağlı olarak, CR3 reseptörü olan CD11b/CD18 eksikliğine bağlı nötrofili gelişebilir. Bu durum Lökosit adhezyon eksikliği olarak bilinir ve nötrofiller kapiller endotele yapışmaz. Bundan dolayı enfeksiyon ortaya çıktığında yangı bölgesine ulaşamazlar.[12][13]
Nötrofillerin yangısal yanıtta sahip oldukları önem son derece büyüktür. Bunun en önemli sebeplerinden biri de sahip oldukları granüler yapıların immunolojik özelliğidir.
Cathepsin-G, defensin ve myeloperoksidaz gibi enzimler güçlü oksidatif ve proteolitik etki göstererek fagosite edilmiş yabancı materyali veya etkeni yıkımlayan protein yapısında enzimlerdir. Cathepsin-G, Serin endopeptidaz benzeri aktivite gösterir.[15] Bunun yanı sıra heparini bağlar.[16] Cathepsin-G'nin organizmadaki asıl önemli fonksiyonları ise proteinlerin yıkımlanması, mantarlara karşı bağışıklık yanıtı ve nötrofil aracılı gram negatif bakteri yıkımıdır.[17][17]
Bağışıklık sisteminin temel hücre gruplarından olan lenfositler kandaki çekirdekli hücrelerin (granülositler) yaklaşık olarak %25’ini oluştururlar. CD4+ T lenfositler MHC Sınıf II aracılığı ile antijen tanırken, CD8+ hücreler MHC Sınıf I aracılığı ile antijen tanımaktadırlar. Lenfositlerin birçok alt tipi vardır. Bunlar; CD4+ helper, CD8+ sitotoksik, Treg hücreler, B hücreler, Doğal öldürücü hücreler ve NKT hücrelerdir.[18]
Luminal yüzeyden aldıkları antijenleri dar yapıdaki sitoplazmalarından geçirmek suretiyle parçalı olan bazal membranından bağ dokuda bulunan lenfositlere ileterek IgA yapımını indükler.[21]
Nötrofillerden başka en önemli yangı hücrelerinden biri de makrofajlardır. Makrofajlar, dolaşımdaki monositlerin farklılaşmasıyla gelişirler. Granülasyon dokusu oluşumunun başlamasında ve gelişiminde oldukça önemli rol oynarlar. Diğer makrofaj kaynağı ise dokulardaki makrofajlar yani histiosit lerdir. Makrofajlar her ne kadar enfeksiyon etkenlerini fagositoz ve yok etme amacıyla görev alsa da bazı yüksek virulansa sahip hastalık etkenleri; örneğin Mycobacterium tuberculosis dolaşıma geçirerek tüm vücuda da yayabilir.Bu yüzden gerek yangıda, gerek bir hastalığın patogenezisinde oldukça önemlidirler. Makrofajlar ayrıca vazoaktif medyatörler (damar geçirgenliğini artırıcı), proteaz gibi enzimler, kemotaktik ve büyüme faktörleri gibi biyolojik olarak aktif maddeleri de üretirler. Granülasyon dokusu oluşacağı zaman veya fibrozis gibi bir nedbeleşme olaylarında bölgede yeni oluşacak kan damarları, fibroblast göçü yine makrofajların sorumluluğunda gerçekleşir.[22][23]
Bunların dışında yangıların karakteristiğine göre bölgeye birçok hücre de gelebilir. Bunların başında B ve T lenfositler yer alır. Lenfositler genellikle kronik yangılarda sayıca üstün oldukları gibi viral bir infeksiyona bağlı yangı oluşmuşsa yine sayıca üstün hücre olurlar. Şayet yangının karakteri alerjik veya parazitik ise bu defa sayıca üstün hücreler eozinofiller olurlar. Bu duruma allerjen maddelerin antikorlarla oluşturdukları kompleksler ve yine antijenin türünden dolayı üretilen ECF (Eosinophilic chemotactic factor) aracı olmaktadır.
Bir başka önemli yangı hücresi ise fibroblastlardır. Aslında fibroblastların yangı bölgesinde olmasının en önemli nedeni makrofajların salgıladığı büyüme faktörleridir. Bunun sonucu olarak bağ doku ve fibrin oluşumu ile karakterize fibrozis meydana gelir. Bu durum akciğer gibi bir organda olmuş ise adı karnifikasyon olur. Pneumoconiosis ve benzeri olaylarında yangı sonucu bağ doku oluşumu görülür. Fibroblastlar proliferatif karakterde reaksiyonların ve doku kayıplarının giderildiği olayların baş aktörleridir.
Bazı yangılarda teşhiste de rol oynayan spesifik hücreler bulunur. Bunlar dev hücreleri olarak adlandırılır. Bilinen dev hücreler; Langhans dev hücresi, Sternberg dev hücresi, Epulis dev hücresi, yabancı cisim dev hücresi, tümör dev hücresi, sinsityal hücrelerdir. Epulis dev hücresi dışındaki dev hücreler makrofaj veya epiteloid hücrelerden köken alırlar. Sinsityal hücrelerin oluşum mekanizması oldukça ilginçtir. Viral enfeksiyonların önemli bir mikroskopik bulgusu olan bu dev hücrelerin oluşumu, patojen virusun enfekte ettiği hücreyi terk etmeden çoğalmasını sağlar. Üretilen fizyon proteinleri hücreleri bir araya çekerek öncelikle sinsityum oluşumu sağlar.
Bir yangısal reaksiyonda belirli süreçleri tetikleyen kimyasal maddelerdir. Kompleks olmayan bir inflamasyonda bu maddeler birbirlerini karşılıklı olarak aktive ederler veya baskılarlar; böylece, inflamasyondaki bireysel adımlar koordineli bir defansif (savunmacı) reaksiyon oluştururlar. Bunlar (kininlerde olduğu gibi) ölü dokulardan elde edilebilir ya da canlı dokulardan oluşturulabilir.
Hücrelerden elde edilen mediatörler: Bunlar ya bunları aktive biçimde salgılayan belirli hücreler içinde depolanmış mediatörlerdir ya da hücreler tarafından özellikle sentezlenen mediatörlerdir. Histamin mast hücre ve bazofil granüllerinde depolanır. Bu inflamasyonun alerjik formlarında kilit bir rol oynar. Histamin; Antijen-antikor kompleksleri tarafından salgılanır ve hücrelerin membrana bağlı IgM molekülleri tarafından önceden duyarlılığı gerektirir.Serotonin trombositlerden ve ince bağırsaktaki enretokromoffin hücrelerden gelir. Etkileri histamininkine benzer. Damar geçirgenliğinde artışa neden olur.
ICAM-3: İnterselüler adhezyon molekülü-3 olarak da bilinir.Lökositlerin hücre yüzeyinde bulunan bu molekül, antijen sunan hücreler ile T-lenfositlerin etkileşiminde son derece önemli rol oynar. Bu etkileşim, hem ICAM-1, ICAM-2 ve ICAM-3'ün LFA-1 molekülleri ile etkileşime girmesi hem de T hücre yüzeyinde bulunan CD2 molekülü ve APC'nin sunduğu LFA-3'ün etkileşime girmesi sayesinde gerçekleşir.[24]
Sitokinler (lenfokinler) hücresel düzenleyici proteinlerdir. Çeşitli uyarılara karsı cevap olarak özel hücreler (T Lenfositler) tarafından salgılanır ve hedeflenen hücrelerin davranışını etkilerler. Belli bir sitokin çeşitli hücreler tarafından farklı dokularda salgılanır ancak aynı benzeri biyolojik etkinliği gösterir. Sitokinlerin etkileri sistemik veya lokaldir.[25] Lenfosit kaynaklı sitokinler; IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15, TGF-β (transforming growth factor). IL-10 ve TGF-β immun yanıtı azaltırken, IL-2, IL-4 lenfosit gelişimini indüklemer. Yangısal olaylarda genel olarak stimulan (proinflamatuvar) veya depresif (antiinflamatuvar) etki gösterirler. Sitokinlerin temel görevleri arasında makrofajlarda kemotaksisinin başlatılması, damar permeabilitesinde (geçirgenlik) artış ve immunite (bağışıklık) sayılabilir.
Makrofaj/monosit kaynaklı sitokinler ise (monokin); IL-1α ve β, TNF-α'dır. Bazı sitokinler tedavi amacıyla ilaç olarak kullanılmaktadır; IFN’ların kanser (IFN-α), hepatitis (IFN-α), kronik granülomatoz hastalık (IFN-γ) ve multipl skleroz (IFN-β) ve IL-2’nin renal kanser ve melanoma tedavisinde yer edinmiştir. Th2 hücreleri(Tip-2 Yardımcı T Lenfosit), bağışıklık sisteminde T-hücre reseptörleri aracılığıyla hem allerjen peptitleri doğrudan tanıyan hem de interlöykinlerin (IL) salınımı sağlayan tek hücre sistemidir ve bu da alerjik yangıda IgE antikoru üreten B hücreleri (IL-4, IL-13), mast hücreleri (IL-4, IL-10) ve eozinofil'ler (IL-5) ile ilişkisini ortaya koyar.Lökosit kemotaksis'i ve kemokinezis'ini etkileyen sitokinler arasında; IL-8, eotaksin ve makrofaj enflamatuvar protein-1α bulunmaktadır.[26]
Sitokinleri iki başlık altında toplanabilir. Bunlar doğal immun yanıtı regüle edenler ve edinsel immun yanıtı regüle edenlerdir.
Bunlar makrofaj ve diğer mononükleer fagositlerden salınırlar. Bunların dışında T Lenfosit, NK (Natural Killer, Doğal Katil) hücreleri, endotel hücreleri ve mukozal epitel hücrelerince de salınabilirler. Doğal bağışıklık gelişmesinde önemli rol oynayan; IL-1, TNF-α, IL-6, özel olmayan yangısal cevabı başlatır; IFN tip 1 ise antiviral etkilidir.[27]
Prostaglandinler ve lökotriyenler AA metabolizması sonucu açığa çıkan ürünler birçok biyolojik olayları etkiler. Her hücre yaralanması, fosfalipaz A 2 yi aktive ederek araşidonik asit gibi 20 karbonlu poliansature yağ asitleri oluşturur. Bu olaylardan biri de yangıdır. AA poliansature bir yağ asididir ve hücre zarındaki fosfolipid'lerde önemli miktarlarda bulunur.İnflamatuvar etkinlik ya da C5a gibi kimyasal mediatörler aracılığıyla sellüler fosfolipaz aktivasyonu sonucu membran fosfolipid'lerinden açığa çıkar.Yangısal reaksiyon esnasında, nötrofil lizozomlarının, fosfolipaz'ların önemli düzeyde kaynağı olduğunu sanılmaktadır.Lökotriyenler özellikle alerjik reaksiyonlarda indükleyici görev görür. Reaksiyon başladıktan sonra AA metabolizması iki temel yoldan birini seçer.Bunlar;
Lipooksijenaz lökotrienleri oluşturmak üzere parçalar(LT). Siklooksijenaz ise nonsterodial antiinflamatuar ajanlar tarafından inhibe edilebilen bir süreçte prostoglandinleri(birçok hücrede bulunan) oluşturur. Prostosiklin kapiller endotel ve vasküler duvar, tromboksan trombositler tarafından oluşturulur.
Prostaglandinin etkileri:
Lökotienlerin etkileri:
Antiinflamatuvar etki yangısal reaksiyonu diğer mediatörlerin aksine baskılar. Vücutta doğal antiinflamatuvar mediatörler olduğu gibi dışarıdan alınan birçok etken maddenin de antiinflamatuvar etkisi vardır.
Birçok antiinflamatuvar mediatör etkisini prostaglandin sentezini inhibe ederek gösterir. Arachidonik asit üzerinden siklooksijenaz yolunun blokajı ve lipooksijenaz yolunun blokajı temel mekanizmalardan biridir.
Bunlar vücut tarafından üretilen mediatörlerdir. En bilinen antiinflamatuvar mediatörler başlıca kortizon ve diğer glikokortikoid'lerdir.
Kısaca NSAID olarak bilinirler. Bunların birçoğunun analjezik ve antipiretik etkileri vardır. Yani hem ağrı kesici hem de ateş düşürücü etkilere sahiptirler. Ağrı kesici etkileri de prostoglandin sentezinin inhibisyonunun bir sonucudur. En bilinen NSAID'ler metamizol, diklofenak, naproksen sodyum ve ketoprofen türevi bileşiklerdir. Çoğu NSAİİler siklooksijenaz yolunu non-selektif olarak inhibe ederek etkirler. Siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) izoenzimlerinin her ikisini de inhibe ederler. Siklooksijenaz araşidonik asitten tromboksan ve prostaglandin yapımında katalizör görevi görür. Prostaglandinler inflamasyon oluşum sürecinde diğer görevli maddelerle birlikte iletim molekülü olarak rol oynar.Bu etki mekanizması John Vane tarafından ortaya çıkarıldı ve bilim adamı bu şekilde Nobel ödülü sahibi oldu.
Fibronektinler 450.000 Dalton boyutunda, genellikle dimerik yapıdaki glikoproteinlerdir. Hem plazmada çözünür formda (plazma fibronektin), hem de hücre dışı alanda çözünmez formda (sellüler fibronektin) bulunurlar.[28] Fibronektin opsonik aktivitesi nedeniyle retiküloendotelial sistemde(RES) ve pıhtı stabilizasyonunda rol oynar. Diğer fonksiyonlarının yanında hücre adhezyonu, migrasyonu, büyüme ve farklılaşmada görev alırlar. Başlıca üretim yerleri karaciğer hücreleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlardır.[29][30][31]
Yara iyileşmesi birbiriyle kompleks oluşturmuş dört fazda incelenebilir. Bunlar; koagülasyon, inflamasyon, granülasyon dokusu oluşumu ve matriks formasyonu-yeniden yapılanmadır. Fibronektin'in bu fazların hepsinde fonksiyon gördüğü bilinmektedir.[32] Yangının iyileşme sürecinde gelişen granülasyon dokusunun oluşumunda fibronektin olmazsa olmaz denilebilecek derece roller üstlenir.[33]
Fibronektin, kuvvetli opsonik bir α-2-glikoproteindir. Aynı zamanda kanın pıhtılaşmasında primer tıkaç oluşması için gerekli hücre göçünden sorumlu mediatörleri de üretir.
Yangısal alanda nötrofil gibi granulositler ve mononüklear hücrelerin aktive edilmesiyle birlikte TNF-alfa ve İnterlökin-6 gibi proinflamatör (yangıyı tetikleyici) sitokinlerin salınımı ile birlikte akut faz proteinleri (APP) olarak bilinen glikoproteinlerin karaciğerden üretimini destekler.[34] Bunun dışında akut faz proteinlerinin üretimi için gerekli uyarımlar İnterlökin-1 tarafından da stimule edilir. Günümüzde akut faz proteinleri lökositozis ve/veya nötrofili gibi geleneksel hematolojik değerlendirmelerde kullanılan yangısal parametrelere göre daha duyarlı oldukları tespit edildiği için yangısal reaksiyonların belirlenmesinde daha etkili ve hassas bir yöntem olmuştur.[35]
C-Reaktif Protein (CRP):Yangının yanı sıra enfeksiyon ve travmanın sebep olduğu doku hasarını takiben, yangısal bir olaylar zincirinde üretilen akut faz proteinlerden biri de CRP'dir.[36][37][38] Yapılan birçok çalışmada CRP'nin yangısal cevabı takiben 24 saat içinde artış gösterdiği ve yangısal uyarımların bitiminden itibaren yavaşça azaldığı gözlenmiştir.[39][40] CRP seviyesinin gastrointestinal sistemdeki mukozal hasarının da tespitinde belirteç olarak kullanılması söz konusudur.[41]
Diğer önemli akut faz proteinleri:
Bunlar başlıca Hücre aracılı bağlanma reseptörleri ve Soluabl (çözülebilir) yüzey molekülleri olmak üzere iki temel sınıfa ayrılır.
Hücre aracılı bağlanma reseptörleri:
Soluabl yüzey molekülleri:
Nitrik oksit organizmada birçok role sahip özel bir biyolojik moleküldür. Makrofajlarca fagosite edilmiş, sindirilmiş mikroorganizmalara karşı oldukça güçlü bir yanıt gösterir.[45] Hücre içi sinyal iletiminde de bazı fonksiyonları vardır. Nitrik oksit kısa süreli ve güçlü bir reaktif etkiye sahiptir. Böylece fagosite edilen mikroorganizmaların yıkımlanmasını sağlar. Nitrik oksitin bunların yanında ayrıca nörotransmitter bir maddedir ve dolaşımda stabilizasyonu sağlar. Nitrik oksitin tepkimeye girmesiyle bakterilerin sitrik asit siklusu engellenir. Bunun yanında viral replikasyonu, yani virusların hücre içinde üremesini, çoğalmasını da engeller.
Yangılar akut ve kronik olmalarının yanında eksudasyonlarına göre de birçok şekilde sınıflandırılabilir. Bunlar eksudatif, alteratif ve proliferatif yangılardır.
Akut yangılar hızlı bir şekilde başlar ve kısa sürede şekillenir (birkaç saat ile bir gün arasında). Hızlıca oluştukları için yangılı alana sayıca hakim hücreler nötrofil lökositlerdir. Bunun yanında makrofajlar da sıkça görülür. Sayıca az da olsa lenfositler görülebilir.
Kronik yangılar uzun sürede (3-4 hafta ve daha fazla) gelişirler. Akut yangılara nispeten ağrı duyusu daha azdır. Mikroskopik incelemede yangılı alanda sayıca lenfositlerin üstün olduğu görülür. Genellikle bu tür yangılarda fibrinleşme görülür. Bunun yanında akut yangılar zamanla kronik hale de gelebilirler.
| Komponent | Akut yangı | Kronik yangı |
|---|---|---|
| Baskın hücreler | Nötrofil, makrofaj | Lenfosit, plazmasit, fibroblast |
| Süresi | Birkaç günden bir haftaya kadar | 4 hafta ve daha fazla |
| Sıcaklık artışı | Belirgin | Belirgin değil |
| Ağrı durumu | Daha etkin | Daha hafif |
| Baskın özellik | Eksudasyon | Proliferasyon |
Eksudatif yangılar, yangının bir semptomu olan tumor ile karakterizedir. Yani bu tip yangılar sıvı eksudasyonu ile kendilerini belli ederler. Bundan başka genel olarak yangıların ilk evreleri de eksudatif yangı kabul edilir. Eksudatif yangılar yangı içeriğine ve eksudatın yoğunluğuna göre sınıflandırılabilir:[7][46][47]
Nekrozlu yangı olgularında, ön plandaki bulgu nekrozdur. Çevresinde eksüdatif ya da proliferatif yangı bulunur. Nekrozun ilk dakikalarında nekrotik hücrelerden çevreye onlarca-yüzlerce zararlı molekül saçılır. Çoğu protein yapısında olan moleküllerin büyük bölümü 24 saat içinde etkisizleştirilir. Etkili oldukları sürece akut yangısal tepkilere neden olurlar;
Nekrozlu yangı türleri: Nekrozlu yangılar bulundukları bazı yerlere ve şekillerine göre özel adlar alır:
Proliferatif yangılarda, genellikle ortadan kaldırılamayan canlı etkenlerin (mikobakteri, mantar, parazit) çevreye yayılmasını ve yabancı cisimlerin (silisyum, talk, sütür, vb) olumsuz etkilerini önlemek için makrofajlar devreye girer. Makrofajlar, doku makrofajları ve kandan gelerek dokulara giren monositlerin değişimleri sonrasında ortaya çıkan fagositlerdir. Makrofajlar fagosite ettikleri partikülleri sindiremezlerse hareket yeteneklerini yitirirler. Eritilemeyen partiküllerin bulunduğu bölgedeki yığınak yoğunluk kazanır, kandan gelen monositlerin ve doku makrofajlarının sayısı olağanüstü artar. Bir süre sonra özellikle ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri (mikobakteri, leishmania, aspergillus, vd) fagosite eden makrofajlarda sitoplazma ince granüllü pembemsi bir görünüm alır. Bu değişimi gösteren makrofajlara “epiteloid hücre” ya da “epiteloid histiosit” adı verilir (bu tür hücreler epitel hücreleri gibi yan yana gelirler).
Organlarda ve dokularda yangısal reaksiyonlar isimlendirilirken genel bir kural olarak -itis eki kullanılır. Beşeri hekimlikte sıklıkla isimlendirme kısaca yapılır, yani -it eki getirilir. Ancak bazı oluşumların yangıları isimlendirilirken bu sözü edilen ekler kullanılamaz. Bu durumda o yapıya özel yangı terimi kullanılır. Yangısal hücre infiltrasyonunun bulunduğu yere veya organdaki konumuna göre de yangılar isimlendirilirken belirli hususlara dikkat edilir. Örneğin tek başına pneumoni akciğerlerde alveolerde eksudat birikmesi ile karakterize bir tabloyu alveolitis ifade eder. Organın interstisiyumunda şekillenen yangılar ifade edilirken daima interstisiyel ibaresi belirtilir.Örneğin interstisiyel pneumoni, böbrek korteksine ilişkin yangıda nefritis, glomerullerde yangısal hücre infiltrasonu için glomerulonefritis veya böbrek medullasını da içine alıyorsa piyelonefritis gibi. Bunların bazı örnekleri aşağıda verilmiştir:
Organlarda yangısal değişikliklere bağlı olarak söz konusu organ ve ona ilişkin sistemlerde bir takım aksaklıklar ve buna bağlı olarak gelişen klinik bulgularda söz edilmesi olasıdır.
Organizmada meydana gelen yangısal değişiklikleri laboratuvar analizleri ile belirlemek klinik patoloji bakımından önem taşır. Akut yangısal olgularda kan nötrofil sayısı artarken (nötrofili), kronik olgularda lenfosit sayısında artış lenfositoz göze çarpar. Bununla birlikte yangısal reaksiyonlarda serum bakır düzeyinde artış gözlemlenmiştir. Yangısal reaksiyonun şekillendiği bölge hastalığın seyri veya ölümcül olup olmaması ile yakından ilgilidir. Beyin ve beyin zarlarının yangılarının ölüm riski son derece yüksektir. Bir periton yangısı büyük oranda ölümle sonuçlanır. İç organlarda şekillenen yangılar, organın da fonksiyonuna göre sistemik, görevsel veya bölgesel klinik belirtilerle ortaya çıkar.
Yangısal reaksiyonlar sırasında açığa çıkan sitokinlerin aynı zamanda sistemik etkilerinin de göz önünde bulundurulması gerekir. Örneğin interlökin-1 vücut sıcaklığında artış, iştah azalması gibi sistemik etkilere de neden olmaktadır. Benzeri etkiler yine interlökin-1,6 ve TNF-alfa gibi sitokinlerin karaciğerden akut faz proteinlerinin üretimini indüklemesi sonucu sistemik etkileri meydana getirmektedir.
Yangıya ilişkin 5. temel semptom; yani functio laesa, söz konusu organdaki fonksiyon bozuklarından bahseder.
Ancak yangı, diğer yangısal olmayan bazı semptomlarla veya bozukluklarla karıştırılabilir.Bunların ayrımı yapmak tanı ve uygulanacak tedavi açısından önemlidir.Yangısal değişiklikler başlıca şu olgularla karıştırılabilir:
Bunların yangısal oluşumlardan ayrımını yapmak mümkündür.
Etkene karşı oluşan güçlü bir yangısal tepkiden önce lezyonun sınırlandırılması beklenir. Sınırlandırılarak yayılması önlenen etkenin ve medyatörlerden zarar görerek parçalanan doku artıklarının temizlenmesini, kayıpların giderilmesi ve normal işlevlere dönüşün sağlanması (iyileşme) süreci izler. İyileşme sürecindeki başarı, bağışıklık sisteminin gücü ve tıbbi desteğin katkılarına bağlıdır. Herhangi bir etkene karşı gösterilen tepki her zaman istenildiği biçimde sonuçlanmaz:
Yukarıda örnekleriyle verilen aksaklıkların klinik yansımalarındaki bulguların büyük bölümü yangı sürecinde beliren medyatörlerin etkisiyle ortaya çıkar.[7][46][47] Bu bulguların başlıcaları aşağıda verilmiştir:
Yangı sürecine karşı gelişen fizyolojik savunma tepkileridir. Klinikte ateş, lökositoz, dalgınlık, uyku bozuklukları saptanır. Laboratuvar incelemelerinde plazmadaki “akut faz proteinleri (reaktanları)”nin düzeylerinde değişmeler bulunur; sayıları 30 kadar olan proteinlerin büyük bölümü karaciğerde üretilir. Akut yangı, travma, cerrahi operasyon, vb etkilerle ortaya çıkan sitokinlerin tetiklemesiyle dolaşıma verilirler. En güçlü tepkiler travma, infeksiyon, yanık, infarkt ve kanser gibi etkilerle ortaya çıkar. Doğum ve güçlü ekzersizler orta derecede etkilidir. Akut faz proteini üretimini kamçılayan sitokinlerin (IL-1, IL-6, TNF-α) büyük bölümü makrofajlarca ve miktarda da endotel hücreleri ile fibroblastlar tarafından üretilir. Söz konusu proteinler “akut faz” gibi bir niteleme alsa da kronikleşen yangılarda, otoimmun hastalıklarda ve kanserlerde de saptanırlar. Sedimentasyon (ESR) yükselmesi, doku yıkımının varlığını ve akut faz proteinlerinin düzeyindeki artışı gösteren en önemli bulgulardan biridir.
Önemli akut faz proteinleri: C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, ferritin, serum amiloid A (S-AA) proteini, α-1 antikimotripsin, α-1 antitripsin, haptoglobulin ve seruloplazmindir.
Akut faz tepkilerinde plazma değerlerinde saptanan bulgular şunlardır;
Akut faz proteinleri @ işlevleri (örnekler):
Yangıya özgü en önemli göstergelerden biridir. Ekzojen pirojenlerin büyük bölümü endotoksin üretebilen canlı etkenlerdir (bakteri, virüs). Endojen pirojenler ise lökositlerce üretilir ya da zarar gören dokulardan (lösemi, lenfoma) açığa çıkar. Ateş pirojen maddelerin anterior hipotalamustaki “termoregülasyon” merkezini etkilemesinin sonucudur. Yangı sürecinin başlamasıyla birlikte ortaya çıkan çeşitli sitokinler (interlökinler) ve interferonlar endojen pirojenler olarak bilinirler. TNF, IL-1, IL-6 ve MPI-1 monositlerin ürettiği endojen piretiklerdir. Örneğin ateş yükselmesinde önemli etkisi olan IL-1, prostoglandin (PGE2) sentezini uyararak hipotalamustaki termoregülasyon merkezini etkiler. Ateşin yükselmesiyle birlikte titreme, bazal metabolizma hızlanması, kalp ritminde hızlanma, periferik vazodilatasyon bulguları ve terleme izlenir. Hastaya verilen aspirin prostoglandin sentezini “cyclooxygenase” aşamasında bozarak antipiretik etkisini gösterir; vazodilatasyon ve terleme ateşin düşmesine yardımcı olur.
Tıp tarihinin ilginç tedavi yöntemlerinden biri Nobel ödülüyle ödüllendirilmiştir (Wagner-Jauregg, 1927); araştırmacılar sifilis tedavisinde hastalara malarya bulaştırarak ateşlerini yükseltmiş böylece etkenin temizlenmesini sağlamıştır (T.pallidum 41 °C üzerinde canlı kalamaz). Pnömokoklar 40 °C’den yüksek ısılarda ölürler.
Ağrı eşiği bireyler arasında farklılıklar gösterir. Ortalama bir ağrı uyaranı bir bireyde yaşamı çekilmez yapabilirken başka birinde hafif bir yakınmayla geçiştirilir. Bazı bireylerde ise ağrıya yol açabilecek hiçbir neden olmasa da ağrı yakınmaları vardır (fantom ağrıları, psikosomatik ağrılar gibi soyut ağrılar). Bir başka hasta grubunun batma-yanma gibi yakınmalarla tanımladığı ağrı türleri periferik nöropatilerin sonucudur. Yangılarda ve doku zararlarında saptanan somut ağrıların algılanmasında 3 aşama vardır.
Ağrı reseptörleri mekanik (travma, çekme, vb), kimyasal (yangı medyatörleri, asidler, alkaliler, vb) ve ısı değişiklikleri (sıcak, soğuk) gibi uyaranlara oldukça duyarlıdır. Reseptörlerce algılanan ağrı sensitif sinir lifleri aracılığıyla beyne iletilir. Ağrıyı algılayan beyin etkenden uzaklaşmaya yönelik eylemi sağlar. Örnek; elimize iğne battığını varsayalım, hemen elimizi çeker ve bekleriz. Ağrı geçerse eylem tamamlanmış olur. Ağrı geçmezse, kurtulmak için yeni girişimlerde bulunuruz (ağrı kesici almak, vb).
Yangı ağrılarında en önemli neden kininler, histamin, NO, prostanoidler, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi medyatörlerdir. Kinin ailesinden bradikinin grubu özellikle “B tipi” ağrı reseptörlerinin uyararak etkili olur. TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 gibi sitokinler ile prostoglandinler ve büyüme faktörleri ağrıya duyarlılığı arttırır.
Akut infeksiyon (özellikle Gram-) hastalıklarında canlı etkenlerin kan dolaşımına girmesi (sepsis) ile birlikte çok sayıda medyatör devreye girer. İnterlökinler ile TNF-α başta olmak üzere birçok sitokin ve başkaca medyatörler şoka kadar gidebilen komplikasyonlara yol açabilir (bkz Sepsis ve Septik şok). Olguların bir bölümünde yaygın trombus oluşumu (dissemine intravasküler koagülasyon-DIC) nedeniyle fibrinojenin tüketilmesine bağlı güçlü kanama eğilimi ortaya çıkar. Canlı etkenlerin neden olduğu kronik yangılardaki akut alevlenmelerde de sepsis oluşabilir.
Genellikle sikatrislere bağlıdır. Örneğin lümeni pek geniş olmayan yerlerdeki ülserler stenoz yapar (mide ülserindeki pilor ve kardia stenozu gibi). Plevra yapışıklıklarında solunum güçlüğü saptanır.
Kavern ve ülser gibi nekrozlu yangılardaki geniş doku yıkımı içeren lezyonlarda damarlar yırtılabilir (diabrosis kanaması). Kanama bazan öldürücüdür. DIC tablosunun geliştiği olgularda yaygın kanamalar meydana gelir.
Sekonder amiloidoz ; serum amiloid A proteinin vücutta çeşitli dokularda tutulumu ile karakterize bir hastalıktır. Doku yıkımlarının yoğun olduğu kronik yangısal süreçler sekonder amiloidozu ortaya çıkarabilir Serum amiloid A proteinin düzeyi sağlıklı insanlarda düzeyi 3 mg/litreyi geçmezken kronik yangılarda düzeyi 2000 mg/litre seviyelerine çıkabilir. Fakat yoğun yangısal sürece sahip kronik hastalarda bile sadece %5 lik bir kesimde sekonder amiloidoz gelişir. SAA proteinin tek başına yüksek olması hastalığın gelişmesi için yeterli bir kriter değildir. Henüz keşfedilmemiş birtakım genetik ve çevresel faktörler hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Serum amiloid A genetik altyapısı olan kronik hastalarda çeşitli dokularla SAA etkileşerek AA depositlerini meydana getirir. Böylece AA amiloidozu (sekonder amiloidoz) AA depositlerinin birikimi olan hastalık olarak ortaya çıkar. Sekonder amiloidoza neden olan başlıca kronik yangısal süreçler şunlardır.
İnsan organizmasında ortaya çıkan kanserlerin bir bölümünün nedeni kronik yangılardır. Kronik yangılarda kanser riskini ortaya çıkaran başlıca nedenler şunlardır;
Bölgesel lenf düğümlerinde reaktif hiperplazi saptanır; germinatif merkezler çoğalır ve genişler, sinüslerde endotel hücresi proliferasyonu vardır. Bakteri ya da toksinleri tüm dolaşıma girerse etkisi de genelleşir; genel bir lenf düğümü büyümesi (lenfadenomegali) ve dalak büyümesi (splenomegali) saptanır. Sıvısal bağışıklık sistemi uyarıldığı sürece antikor yapımı vardır. Antikor yapımının yüksek düzeylerde olduğu olgularda hipergammaglobulinemi saptanır. Kronik antikor yapımını izlenen hastalıklarda (tüberküloz, lepra, romatoid artrit) amiloidoz görülebilir.
Akut yangıda ve kronik yangıda farklı olabilir.
Akut bakteri infeksiyonlarında ve geniş doku yıkımı olgularında periferik kandaki nötrofil polimorf sayısı artar. Dolaşımdaki nötrofillerin bazıları immatürdür. Makrofajların ve T-lenfositlerinin ürettiği özgün proteinler (colony-stimulating factor’ler) kemik iliğini uyararak lökosit üretimini arttırır. Kemik iliğindeki matür ve immatür nötrofillerin periferik kana dökülmesinde nedenleri arasında makrofaj kökenli medyatörler ilk sırada yer alır. Bazı olgulardaki aşırı lökositoz “lösemi” izlenimi verebilir; bu tür lökositozlar için “lökemoid reaksiyon” tanımı kullanılır. Virüs infeksiyonlarında saptanan lökositozda periferik kandaki lenfosit sayısı artmıştır (lenfositoz). Parazit infeksiyonlarında ve alerji olgularında ise eozinofil polimorf sayısı yüksektir (eozinofili). Lökositoz yapan önemli nedenler;
Lökositozun tersini anlatır; periferik kanda total lökosit sayısındaki azalmadır. Kemik iliği inhibisyonunun sonucudur. Bağışıklık sisteminin önemli düzeylerde güçsüzleştiği kronik yangılarda, beslenme bozukluklarında, irradyasyon sonrasında, bazı ilaçların uzun süreli kullanımı nedeniyle ve kanser olgularında belirir. Bazı bakteri (salmonella, brusella), virüs ve riketsiya infeksiyonlarında da lökopeni gelişir.
Kandaki nötrofil polimorf sayısının azalmasıdır. Nedenleri:
Malaryada, clostridium ve mycoplasma infeksiyonları ile kronik infeksiyonlarda en sık saptanan sonuçlardan biridir; genellikle normokromik normositik tiptedir. Nekrozlu yangılardaki yineleyen kanamalar hipokromik mikrositik anemi’lere yol açabilir.
Kandaki monosit sayısının azalmasıdır. Nedenleri:
Çoğu kronik yangı olgusunun gidişi hipotalamus-hipofiz-adrenal aksı tarafından yönetilir. Endokrin üçlünün güçlü çabasıyla üretilen glukokortikoidlerin anti-inflamatuvar yapısı kronik yangının sürecini etkiler. Sürrenal korteksi işlevlerinin yetersizliği prognozun kötüleşmesine yol açar.
Başağrıları, eklem ve kas ağrıları, iştahsızlık, kilo kaybı, yorgunluk, libido kaybı, vb bulgular serbest radikallerin ve çeşitli sitokinlerin neden olduğu başlıca bulgulardır.
Yangının oluşması ve gidişi üzerinde değişiklik yapan çeşitli faktörler vardır.[7][46][47]
Hormonlar: Yangı arttırıcı etkisi olanlara proflojistik hormonlar, azaltıcılara da antiflojistik hormonlar denir.
İlaçlar: Anti-inflamatuvar ilaçların büyük bölümü lökositlerin işlevlerini ve sayısını değiştirerek yangı sürecini etkiler. Lokal anestetikler, salisilatlar ve steroidler kemotaksis hızını keser.
Vitaminler: C vitamini eksikliğinde antikor yapımı bozulmaz. Buna karşın kapillerlerin bazal membranlarında ve ECM yapısında bozukluk vardır. Kanamalar olur. Yangı sınırlandırılamaz, etken yayılır. Nötrofil polimorfların fagositoz gücü azalır. Riboflavin, biotin, pyridoxin eksikliğinde antikor yapımı azalır.
Protein Eksikliği: Yetersiz protein alan hastalarda antikor yapımı azalır. Nefrotik sendromda idrarla (bol proteinle birlikte) antikorlar çıkar, vücudun direnci azalır. Opsonin eksikliğinde lökositlerin fagositoz yapması zorlaşır.
Alkolizm: Nötrofil polimorf işlevleri bozulur. Folik asid ve B12 eksikliğine bağlı anemi nedeniyle hipoksik yansımalar görülür. Akciğer infeksiyonları görece sıktır.
Diabetes Mellitus: Diabetlilerdeki yangılarda dokudaki laktik asid ve şeker niceliği görece daha fazladır. Şekerden zengin bir ortamda bakteriler daha kolay çoğalır. Diabette böbrek lezyonları (Kimmelstiel-Wilson hastalığı) sonucu opsoninler ve öbür antikorlar idrarla atıldığından lökositlerin fagositoz gücü azalır infeksiyonlara direnç giderek ortadan kalkar. Diabetiklerin nötrofil polimorflarındaki işlev bozuklukları prognozu etkiler.
Kan Hastalıkları: Ağır kan hastalıklarında antikor yapımı da etkilenir. Anemilerdeki oksijen eksikliği yangı hücrelerinin işlevlerini olumsuz biçimde etkiler. Agranülositozda fagositoz yapacak hücreler çok azaldığından saprofitler bile ağır (nekrozlu) yangı yapabilirler. Lösemi hastalarının normal lökositleri çok azdır.
Dolaşım Bozuklukları: Organizmanın kendisini iyi savunabilmesi için yangı sırasında o bölgeye yeterince kan gelmesi ve boşalabilmesi gerekir. Bu bakımdan damar hastalıkları ve genel dolaşım bozuklukları yangı üzerinde olumsuz etki yapar. Örnekler: diabette yangının daha ağır olması ve geniş nekrozlar meydana gelmesinde, ateroskleroz ve diabetik mikroangiopatinin önemli rolü vardır. Gençlere göre yaşlılarda yangının daha zor iyileşmesi başka faktörlerle birlikte ateroskleroza bağlıdır. Varisli ekstremitelerde yangının gidişi uzar ve iyileşmesi gecikir.
Etkenin Özellikleri: Etkenin cinsi, etki süresi, niceliği ve gücü, yangının tipi ve başka özellikleri üzerinde değişiklik yapar.
Tümörler: Kanserlerin büyük bölümünde periferik kanda kemotaksisi inhibe eden maddelere rastlanır. Kemoterapi ilaçlarının çoğu kemik iliğinde inhibisyona neden olur.
İnfeksiyon Hastalıkları: Tüberküloz, tifo, hepatit, malarya gibi infeksiyon hastalıklarında ve sepsis olgularında nötrofil sayısı azalır.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
