From Wikipedia, the free encyclopedia
Neurokinin 1 (NK1) antagonisti su klasa lekova koja poseduje jedinstvena antidepresantska,[1] anksiolitička,[2] i antiemetička svojstva. Otkriće antagonista neurokininskog 1 (NK1) receptora je bila prekretna tačka u prevenciji mučnine i povraćanja vezane za hemoterapiju raka.[3]
Jedan primer leka iz ove klase je aprepitant. Hemoterapijom uzrokovana emesis se sastoji od akutne i kasnije faze. Povraćanje akutne faze se može tretirati 5-3 antagonistima, dok se kasnija faza teško kontroliše. Antagonisti NK1 receptora utiču na obe faze, a posebno na kasniju fazu.[4]
Prva registrovana klinička upotreba antagonista NK1 receptora je bila za emesis tretman, uzrokovan hemoterapijom.[5]
Tahikinini su familija neuropeptida koji imaju zajednički hidrofobni -terminalni region sa aminokiselinskom sekvencom , gde predstavlja hidrofobni ostatak koji je bilo aromatičan ili beta-razgranati alifatik. -terminalni region varira između različitih tahikinina.[6][7][8] Termin tahikinin odražava brzi početak delovanja ovih peptida u glatkim mišićima.[8] je najistraženiji i najpotentniji član tahikininske familije. On je undekapeptid sa aminokiselinskom sekvencom .[6] SP se vezuje za sva tri tahikininska receptora, ali se najjače vezuje za receptor.[7]
Tri grupe istraživača su testirale hemijske kolekcije u potrazi za NK1 antagonistima 1991. i su otkrili steroidne serije tahikininskih NK1 antagonista, međutim ta jedinjenja nisu imala dovoljan afinitet za ovaj receptor, uprkos detaljnih SAR studija. Te serije su isto tako pokazivale znatnu toksičnost.[9][10]
otkrila , koji ima visok afinitet za NK1 receptor kod pacova i miševa, ali ne kod ljudi. SAR studije koje su izvršene s ciljom poboljšanja selektivnost za ljudski NK1 receptor proizvele su jedinjenje . To jedinjenje je pokazivalo dobru aktivnost in vivo i u modelima bola, i dospelo je do faze II za lečenje migrene, ali je onda razvoj prekinut, kao što je bio i slučaj sa drugim NK1 antagonistima testiranim za istu indikaciju.[9][10]
Treća kompanija, Pfizer, je otkrila benzilaminsku hinuklidinsku strukturu, (slika 1). jednostavna struktura, koja sadrži krutu hinuklidinsku osnovu sa baznim azotom, benzhidrilnu grupu i o-metoksi-benzilaminsku grupu. Ovo jedinjenje je pokazalo visok afinitet za NK1 receptor, ali je takoše reagovalo sa mestom vezivanja . Smatralo se da je jako bazni azot hinuklidina odgovoran za to vezivanje, koje uzrokuje brojne sistemske efekte, nevezane za blokiranje NK1 receptora. Iz tog razloga, i da bi se struktura dodatno pojednostavila, ta pozicija je alkilovana.
Jedinjenje -99994 je sintetisano zamenom hinuklidinskog prstena piperidinom i benzhidrilne grupe benzilnom grupom (slika 2).[9][10] -99994 ima visok afinitet za ljudski NK1 receptor i znatan broj strukturno–aktivnosnih studija je urađen. One su proizvele strukturne zahteve za interakcije visokog afiniteta sa NK1 receptorom, dovele do još jednostavnijih molekula sa poboljšanim fizičko-hemijskim i farmakološkim osobinama.[10] -99994 umanjuje dentalni bol kod ljudi i bio je u fazi II kliničkih ispitivanja, koja su prekinuta zbog nedovoljne biodostupnosti. je istražio nekoliko drugih srodnih serija NK1 antagonista. -11974, ili ezlopitant, je blizak analog jedinjenja -96345, koji ima izopropilnu grupu na metoksibenzilnom prstenu. On je razvijen do faze II kliničkih ispitivanja za hemoterapijom uzrokovano povraćanje pre nego je razvoj prekinut. -122721 je -99994 analog koji ima trifluorometoksi grupu na o-metoksibenzilnom prstenu. On je bio u fazi II ispitivanja za lečenje depresije, povraćanja i inflamatornih oboljenja, ali je dalji razvoj zaustavljen.[9]
Merk je započeo SAR studije NK1 antagonista 1993, počevši od -96345 i -99994. je jedno od jedinjenja koja su razvijena. Ono ima 3,5-bis trifluorometil benzil etar piperidin umesto 2-metoksi benzil aminske grupe iz CP-99994 jedinjenja. Da bi se poboljšala oralna biodostupnost, supstituenti su dodati na azot piperidina. Grupa koja je proizvela najbolje efekte je 3-okso-1,2,4-triazol-5-il, i tako su nastali -741671 i -742694.
Za morfolinsku grupu koje je uvedena u -742694 je nađeno da povećava NK1 afinitet vezivanja.[11] Ta grupa je zadržana u daljim modifikacijama. Da bi se sprečila moguća metabolička deaktivacija, nekoliko poboljšanja kao što su metilacija C alfa atoma benzilovog prstena i fluorinacija fenilnog prstena je izvršeno. Te promena su proizvele jedinjenje MK-869, koje ima visok afinitet za NK1 receptor i visoku oralnu aktivnost (slika 3). MK-869 se još zove aprepitant. On je izučavan za lečenje bola, migrene, emesisa i psihijatrijskih poremećaja. Te studije su rezultovale u FDA odobrenje za upotrebu ovog leka za hemoterapijom izazvanu mučninu i povraćanje. On je dostupan za oralnu upotrebu.[9] U vodi rastvorni fosforilni prolek za intravenoznu upotrebu, se naziva fosaprepitant, ili ivemend.[12] Smatra se da je aprepitant takođe efektivan u lečenju depresije. On je bio u fazi III kliničkih ispitivanja za tu indikaciju pre nego što je razvoj za tu indikaciju prekinut.[9]
Razne druge farmaceutske kompanije su opisale mnoga druga jedinjenja pored jedinjenja koja su dovela do otkrića aprepitanta. Glakso je razvio -205171 (slika 4) na osnovu -99994. -205171 sadrži tetrazolni prsten u poziciji 4 benzilnog prstena. Ta grupa povišava oralnu bioraspoloživost i poboljšava farmakokinetičke osobine. On je razvijen do faze II kliničkih ispitivanja za lečenje postoperativne mučnine i povraćanja, migrene i bolesti kretanja. On je imao povoljne rezultate u emesis tretmanima, ali je razvoj prekinut.[9]
-303870, ili lanepitant (slika 5), je -acetilisani redukovani amid -triptofana, koji je otkrila kompanija Eli Lili. Ovaj lek je bio u fazi IIa kliničkih ispitivanja za tretman osteoartritisnog bola, ali nije pokazao značajne efekte. Eli Lili je izvršila dalja SAR ispitivanja i razvila niz drugih jedinjenja, ali ona nisu dospela do kliničkih ispitivanja.[9]
Kompanija Takeda je otkrila seriju -benzilkarboksiamida koristeći opštu hipotezu o peptidnom vezivnom mestu na G protein-spregnutim receptorima. Jedno od tih jedinjenja, TAK-637 (slika 6), je bilo u fazi II kliničkih ispitivanja za urinarnu inkontinenciju, depresiju i upalnu bolest creva, ali je razvoj prekinut. Postoji niz drugih jedinjenja koja su istraživana ali koja nisu dospela do kliničkih ispitivanja. Dalja istraživanja su u toku.[9][11]
NK1 receptor sadrži više domena za vezivanje ne-peptidnih antagonista. Glavno mesto vezivanja liganda je u hidrofobnom jezgru između petlji i spoljašnjih segmenata transmembranskih domena 3–7 (TM3–TM7).[13] Nekoliko ostataka, kao što su 165 (TM4), 197 (TM5), (TM6) i 287 (TM7) učestvuju u vezivanju mnogih ne-peptidnih antagonista NK1 receptora.[13][14]
Zamena alaninom umanjuje afinitet vezivanja -96345 za NK1 receptor. formira vezu sa njegovom benzhidrilnom grupom. Eksperimentalno je pokazano da zamena 116 (TM3) i 290 (TM7) umanjuje afinitet vezivanja -96345. Smatra se da ti ostaci nemaju direktne interakcije sa antagonistima, nego da indirektno utiču na konformaciju mesta vezivanja antagonista.
Za 165 (TM4) je takođe bilo pokazano da učestvuje u vezivanju nekoliko ne-peptidnih antagonista, verovatno putem formiranja vodonične veze.[10][15] Za 268 i 287 se pretpostavlja da su moguće tačke kontakta za domena vezivanja agonist i antagonista.[13]
Učešće u vezivanju antagonista NK1 receptora je bilo potvrđeno. ima povoljnu interakciju sa 3,5-bis-trifluorometil fenilnom grupom (TFMP grupa) CP-96345 analoga. Međutim, isto tako je pokazano da -zamena nema efekta na afinitet vezivanja CP-96345.[11] Za još neke druge ostatke se smatra da učestvuju u vezivanju ne-peptidnih antagonista za NK1 receptor: 169, 193, 194, 264, 267, 271 i 272.
Izgleda da svaka strukturna klasa ne-peptidnih NK1 antagonista formira interakcija sa specifičnom grupom ostataka unutar zajedničkog aktivnog mesta.[13][14]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.