Zaviralec reverzne transkriptaze
From Wikipedia, the free encyclopedia
From Wikipedia, the free encyclopedia
Zaviralci reverzne transkriptaze (okraj. RTI, angl. Reverse-Transcriptase Inhibitors) so skupina protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje nekaterih vrst virusnih okužb, na primer okužbe z virusom HIV, in nekaterih vrst raka [1][2]. Zavirajo delovanje encima reverzne transkriptaze, ki je polimeraza, potrebna za razmnoževanje retrovirusov (virusov, katerih dednina se nahaja v obliki RNK).
Glede na molekulsko strukturo ločimo naslednje podskupine:
Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) so bili prva podskupina, ki so jo razvili. Molekula učinkovine je sorodna telesu lastnim nukleozidom. Da se lahko vgradi v virusno DNK, se mora aktivirati, tako da se na deoksiribozno enoto pripnejo tri fosfatne skupine. Fosforilacija poteče s pomočjo celičnih encimov, ki se imenujejo kinaze.
Predstavniki:
Normalno se v organizmu nukleozidni analogi pretvorijo v nukleotidne (s fosforilacijo). Če pa ima že sama molekula učinkovine nukleotidno strukturo, se ta stopnja pretvorbe v telesu preskoči.
Predstavniki:
NNRTI so tretja skupina antiretrovirusnih učinkovin in nimajo ne nukleozidne ne nukleotidne zgradbe.
Predstavniki:
Ko retrovirus okuži celico, reverzna transkriptaza omogoči prepisovanje enovijačne virusne RNK v dvovijačno virusno DNK. Slednja se nato vgradi v kromosomsko DNK gostiteljeve celice in na ta način se gostiteljevi celični mehanizmi (prepisovanje, prevajanje DNK) izrabijo za razmnoževanje virusa. RTI zavrejo encimatsko delovanje reverzne transkriptaze in tako preprečijo nastajanje dvovijačne virusne DNK, s čimer se zavre razmnoževanje virusa. Tak mehanizem je značilen na primer za virus HIV.
Podoben proces poteka pri okužbi z virusom hepatitisa B. Virus hepatitisa B prenese v gostiteljevo celico svoj genetski material v obliki DNK, ki se nato podvojuje s pomočjo DNK-polimeraze, odvisne od RNK. Nekateri zaviralci reverzne transkriptaze delujejo tudi na polimerazo virusa HBV; v tem primeru ne gre za reverzno transkriptazo in učikovine, ki delujejo tudi na virus HBV, pravilneje imenujemo polimerazni zaviralci.
Mehanizem delovanja nukleotidnih in nukleozidnih zaviralcev je v bistvu enak: gre za analoge naravno prisotnih deoksinukleotidov, ki so potrebni pri tvorbi virusne DNK. Zaviralci reverzne transkriptaze tekmujejo z naravnimi deoksinukleotidi za vgradnjo v nastajajočo verigo virusne DNK. Vendar pa tem zaviralcem manjka v primerjavi z naravnimi deoksinukleotidi OH-skupina na mestu 3' na deoksiribozni enoti. Če se v verigo vgradi molekula RTI, naslednji deoksinukleotid z njo ne more tvoriti 5'–3'-fosfodiestrske vezi, s čimer se prepreči podaljševanje verige. Vse te učinkovine delujejo kot kompetitivni (tekmujoči) zaviralci: v bioloških procesih v organizmu namreč tekmujejo z naravno prisotnimi molekulami za vezavo na ista mesta na encimu.
Nenukleozidni zaviralci pa delujejo po povsem drugačnem mehanizmu. Na reverzno transkriptazo se vežejo na druga mesta kot NRTI ali NtRTI in se ne vgrajujejo v verigo. Vendar po vezavi na encim preprečujejo premikanje njegove beljakovinske domene, kar je potrebno v procesu sinteze DNK. Zato jih uvrščamo med nekompetitivne zaviralce.
