From Wikipedia, the free encyclopedia
Metabolizmus pyrimidínov označuje metabolické dráhy na syntézu a rozklad pyrimidínov, ktoré sú prítomné v mnohých organizmoch.
Biosyntéza pyrimidínov je výrazne jednoduchšia oproti biosyntéze purínov.[1] Jednotlivé atómy pyrimidínového kruhu pochádzajú z aspartátu (celkom 3 C a 1 N atómy), hydrogénuhličitanu (1 C atóm) a glutamínu (1 N atóm). Na rozdiel od syntézy purínov sa dusíkaté báze pripájajú na ribóza-5-fosfát až na konci tejto dráhy.
Prvým krokom tejto dráhy je syntéza karbamoylfosfátu, ktorá je katalyzovaná karbamoylfosfátsyntetázou II.[1] Tento enzým využíva dva ATP, z jedného sa získava fosfát a druhý dodáva energiu:
V druhom kroku sa karbamoylfosfát prenáša na aspartát, pričom sa štiepi fosfátová skupina.[1] Reakciu katalyzuje aspartáttranskarbamoyláza a vzniká karbamoylaspartát:
V tretej reakcii sa z karbamoylaspartátu vytvára uzavretý cyklus a vzniká dihydroorotát.[1] Reakciu katalyzuje dihydroorotáza:
Dihydroorotát sa následne prenáša do mitochondrie, kde ho v štvrtej reakcii dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) dehydrogenuje za vzniku orotátu:[1]
Na orotát sa v piatom kroku naviaže fosforibozylová skupina, ktorá je naň prenesená za fosforibozylpyrofosfátu (PRPP), čím vzniká orotidínmonofosfát (OMP).[1] Táto piata reakcia je katalyzovaná orotátfosforibozyltransferázou (OPRT):
V poslednom kroku sa z OMP stáva uridínmonofosfát (UMP).[1] Reakciu katalyzuje OMP dekarboxyláza (OMPDC), ktorá z OMP štiepi oxid uhličitý:
UMP sa následne premieňa na ostatné nukleotidy. Premenu na UDP katalyzuje uridín-cytidín kináza 2,[2] premenu UDP na UTP katalyzuje nukleoziddifosfátkináza. Cytidíntrifosfát (CTP) vzniká z UTP pomocou CTP syntázy, pričom u ľudí je zdrojom amino skupiny glutamín. U baktérií reaguje priamo amoniak.[1] Tymín sa syntetizuje v podobe dTMP z dUMP.[1]
Biosyntéza pyrimidínov prebieha u ľudí vďaka produktom troch génov, a to CAD, DHODH a UMPS. Prvé tri enzýmy dráhy (karbamoylfosfátsyntetáza II, aspartátkarbamoyltransferáza a dihydroorotáza) sú všetky prítomné v rámci trifunkčného proteínu CAD.[3] Dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) je monofunkčný enzým, ktorý je lokalizovaný v mitochondrii.[4] UMPS je bifunkčný enzým, ktorý pozostáva z OPRT a OMPDC.[5] CAD a UMPS proteíny sú lokalizované v cytozole poblíž mitochondrie.[6]
U húb existuje proteín podobný CAD, ale bez dihydroorotázovej funkcie. Namiesto toho tento krok katalyzuje iný proteín. V iných organizmoch (baktériách, archeónoch a iných eukaryotoch) katalyzujú prvé tri kroky tri rôzne enzýmy.[7]
UDP a UTP negatívne ovplyvňujú CAD a inhibujú ho, čím zastavujú postup tejto dráhy a syntézu UMP. U zvierat inhibujú konkrétne karbamoylfosfátsyntetázovú aktivitu.[1] PRPP a ATP naopak pôsobia ako pozitívne efektory, ktoré zvyšujú aktivitu tohto enzýmu.[1][8] Okrem toho UMP inhibuje orotátdekarboxylázovú aktivitu UMPS.[1]
Pyrimidíny sa rozkladajú na oxid uhličitý, vodu a močovinu. Produkty ich rozkladu môžu vstupovať do syntézy mastných kyselín alebo citrátového cyklu.[1] Jednotlivé nukleotidy sa štiepia pôsobením nukleotidáz na nukleozidy, ktoré následne pyrimidínnukleozidfosforyláza štiepi jednotlivé bázy (uracil, tymín a cytozín, prípadne metylcytozín) a ribóza-1-fosfát.[9]
β-Aminoizobutyrát sa dá použiť na približné určenie miery syntézy a rozkladu DNA.[10]
Nedostatočná aktivita UMPS vedie k orotickej acidúrii, ktorá sa prejavuje prítomnosťou orotátu v moči, spomalenému rastu a vážnej anémii. Táto porucha sa lieči podávaním uridínu a/alebo cytidínu. UMP, ktorý sa tvorí z uridínu, následne inhibuje biosyntetickú dráhu, takže zároveň zmierňuje následky tejto poruchy.[1]
Farmakologická modulácia pyrimidínového metabolizmu má terapeutické použitie. Inhibítory syntézy pyrimidínov sa používajú pri strednej až silnej reumatoidnej artritíde a psoriatickej artritíde, ako aj pri skleróze multiplex. Medzi lieky tohto druhu patria leflunomid[1] a teriflunomid.[11]
Pre pochopenie vzniku života je nutné poznanie chemických dráh, ktoré umožnili vznik kľúčových stavebných kameňov života pri možných prebiotických podmienkach. Podľa hypotézy RNA sveta boli prítomné voľne plávajúce ribonukleozidy a ribonukleotidy v prebiotickej polievke. Tak komplexné molekuly, ako je RNA, museli vzniknúť z menších molekúl, ktorých reaktivita je daná fyzikálne-chemickými procesmi. RNA sa skladá z purínových a pyrimidínových nukleotidov, ktoré sú oboje nutné pre spoľahlivý prenos informácii a teda prirodzený výber a evolúciu. Becker a kolektív ukázali možný prebiotický proces syntézy pyrimidínových a purínových ribonukleozidov a ribonukleotidov s použitím vlkhých a suchých cyklov.[12]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.