Ciklosporin

Ciklosporin (INN, cyklosporine (USAN), cyclosporin (bivši BAN) ili cyclosporin A, je imunosupresantni lek koji se široko koristi nakon alotransplantacije organa da be umanjila aktivnost pacijentovog imunskog sistema, i time rizik neprihvatanja organa. On je bio studiran kod transplanta kože, srca, bubrega, jetre, pluća, pankreasa, koštane srži, i tankih creva. Inicijalno je izolovan iz jednog Norveškog uzorka humusa. Ciklosporin je ciklični ne-ribozomski peptid sa 11 aminokiselina koji proizvodi gljiva Beauveria nivea, i sadrži jednu D-aminokiselinu, što se retko sreće u prirodi.^[4]

Ciklosporin

(IUPAC) ime
(E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethyl-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl) -1,3,9,12,15,18,20,23,27-nonamethyl-11,29-dipropyl-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone
Klinički podaci
Identifikatori
CAS broj	59865-13-3
ATC kod	L04AD01 S01XA18
PubChem[1][2]	2909
DrugBank	DB00091
ChemSpider[3]	4447449
Hemijski podaci
Formula	C62H111N11O12
Mol. masa	1202.61
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost	promenljiva
Metabolizam	hepatički
Poluvreme eliminacije	promenljivo (oko 24 sata)
Izlučivanje	bilijarno
Farmakoinformacioni podaci
Trudnoća	C(AU) C(US)
Pravni status	Samo na recept (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (SAD)
Način primene	oralno, IV, oftalmički

Indikacije

Imunosupresivni efekat ciklosporina je bio otkriven 31. januara 1972 u kompaniji Sandoz (sad Novartis) u Bazelu, Švajcarska, u toku testiranja imunosupresije u eksperimentu koji je dizajnirao i izveo Hartmann F. Stähelin. Uspeh ciklosporina u sprečavanju rejekcije organa je bio pokazan na transplantima jetre. Prvi pacijenat na kome je ovaj lek primenjen 1980 godine je bila jedna dvadeset osmogodišnja žena.^[5] Ciklosporin je bio odobren za upotrebu 1983. godine.

Sem upotrebe u transplantnoj medicini, ciklosporin se takođe koristi za psorijazu, kod ozbiljnih slučajeva atopičkog dermatitisa, za pyoderma gangrenosum, hronične autoimune urtikarije, i ponekad za reumatoidni artritis i slične bolesti. U SAD, on se često koristi u obliku oftalmičkih kapi za oči u tretmanu suvih očiju. Njegova primena kod mnogih drugih autoimunih bolesti je bila istražena. On se ponekad koristi u veterini, pogotovo u ekstremnim slučajevima imuno posredovane hemolitičke anemije. Inhalirani ciklosporin je bio istražen u tretmanu astme. Mogućnost njegove primene kao preventivne terapije za hroničnu rejekciju pluća se istražuje. Ciklosporin je takođe bio korišćen u tretmanu pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji ne reaguju na tretman sa steroidima.^[6] Ovaj lek se isto tako koristi u tretmanu uveitisa sa non-infektivnom etiologijom.

Ciklosporin je bio istražen kao moguće neuroprotektivno sredstvo za stanja kao što su traumatska povreda mozga, i bilo je pokazano u eksperimentima na životinjama da redukuje oštećenja mozga uzrokovana povredama.^[7] Ciklosporin blokira formaciju mitohondrijalne permeabilne propustljivosti pora, za koju je ustanovljeno da prouzrokuje veći deo oštećenja asociranih sa povredama glave i neurodegenerativnim bolestima.

Mehanizam akcije

Za ciklosporin se misli da se vezuje za citosolni protein ciklofilin (imunofilin) limfocita, posebno T-limfocita. Ovaj kompleks ciklosporina i ciklofilina inhibira kalcineurin, koji je, pod normalnim okolnostima, odgovoran za aktiviranje transkripcije interleukina 2. U T-ćelijama, aktivacija T-ćelijskog receptora normalno povišava intracelularni kalcijum, koji dejstvuje na kalmodulin da aktivira kalcineurin. Kalcineurin zatim defosforilizira transkripcioni faktor NF-AT (nuklearni faktor aktiviranih T-ćelija), koji prelazi u nukleus T-ćelija i povećava aktivnost kodiranja IL-2 gena i srodnih citokina. Ciklosporin sprečava defosforilizaciju NF-AT vezivanjem za ciklofilin.^[8] On takođe inhibira limfokin produkciju i oslobađanje interleukina. On dovodi do umanjenja funkcije efektorskih T-ćelija. Ovo ne utiče na citostatičku aktivnost.

Povezano

• Kremofor EL
• Ricinusovo ulje
• Alkohol
• Medicinske pečurke

Literatura

1. Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit
2. Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
3. Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit
4. Borel JF (2002). „History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development”. Wien. Klin. Wochenschr. 114 (12): 433–7. PMID 12422576.
   Neki izvori navode ovu gljivu pod alternativnim imenom vrste Hypocladium inflatum gams, npr. Pritchard i Sneader 2005:
   * Pritchard DI (2005). „Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens”. Drug Discov. Today 10 (10): 688–91. DOI:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
   * „Ciclosporin”. Drug Discovery - A History. John Wiley & Sons. str. 298–299 (refs. page 315).
   However, the name, "Beauveria nivea", also appears in several other articles including in a 2001 online publication by Harriet Upton entitled "Origin of drugs in current use: the cyclosporin story Arhivirano 2005-03-08 na Wayback Machine-u" (retrieved June 19, 2005). Mark Plotkin states in his book Medicine Quest, Penguin Books 2001, pages 46-47, that in 1996 mycology researcher Kathie Hodge found that it is in fact a species of Cordyceps.
5. Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (1981). „Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone”. N. Engl. J. Med. 305 (5): 266–9. PMID 7017414.
6. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. (1994). „Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy”. N. Engl. J. Med. 330 (26): 1841–5. DOI:10.1056/NEJM199406303302601. PMID 8196726.
7. Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (2000). „Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury”. Exp. Neurol. 161 (2): 631–7. DOI:10.1006/exnr.1999.7282. PMID 10686082.
8. William F. Ganong. Review of medical physiology (22 izd.). Lange medical books. str. 530. ISBN 0-07-144040-2.

Spoljašnje veze

• Neoral
• Sandimmune
• Atopica (za atopički dermatitis kod pasa) Arhivirano 2007-10-17 na Wayback Machine-u
• Novartis Životinjsko Zdravlje Arhivirano 2009-11-17 na Wayback Machine-u
• SAD Nacionalna Medicinska Biblioteka: Informacioni portal za lekove - Ciklosporin
• Online info za oči Arhivirano 2011-05-18 na Wayback Machine-u