Rođen je u Firenci u radničkoj porodici Ognissanti, i prvo je počeo kao pripravnik zlataru, da bi ga, slijedeći dječakove želje, njegov otac ga povezao s Fra Filippo Lippijem koji je tada radio na fresci "Red karmelićana". Lippijeva sinteza nove kontrole trodimenzionalnih formi, nježna izražajnost na licu i gestama, kao i dekorativni detalji naslijeđeni od kasno gotičkog stila, bili su snažan uticaj na buduci život mladog Botticellija.
Jedan sasvim drugačiji uticaj na njega je bio novi kiparski spomenik koji su radili braća Pollaiuolo, čiji je zadatak bio izraditi cijelu seriju dela za Tribunal i za Dvoranu Trgovaca (Mercanzia), bratstvo trgovaca odjeće. Botticellijev doprinos je prisutan na delu "Snaga", datiranom 1470. godine a koji se sada nalazi u galeriji Uffizi.
Bio je i pripravnik u radionici od Andree del Verrocchija, gdje je pored njega radio i Leonardo da Vinci; potom i kod Andrea del Pollaiola.
Prvo priznanje dobija u svojoj lokalnoj crkvi Ognisanti, sa delom Sveti Augustin, za koje se borio (uspešno) s Domenicom Ghirlandaiom i njegovim Jeromeom na drugoj strani, "glava sveca je izražajna i profinjenih misli" (Vasari). Godine 1470. otvara svoju neovisnu radionicu, a Lorenzo de Medici ubrzo uviđa njegov talent te ga zapošljava.
Botticelli vrlo rano odstupa od tradicionalnih predstavljanja svetih tema pod utjecajem neoplatinizma, pokreta koji je veličao idealizamantike. Lišava se u potpunosti sakralnih tema i prozračnim i harmoničnim bojama slika poetične mitološke i alegorijske prizore iz antike (Mars i Venera; Atena kroti Kentaura; Proljeće; Rođenje Venere (Botticelli)). Sanjarsko raspoloženje odražava se i u portretima (Mladić s crvenom kapom; Giuliano Medici).
Proljeće (Alegorija proljeća) je prva slika gdje Botticelli slika gracilne likove lijepih, izduženih djevojaka u idealiziran ambijent namjerno izbjegnutih dubina i plasticiteta svedenog na minimum. Na slici vlada nestvarno, idealizirano prikazivanje likova bez detalja, zanemarujući anatomiju potencirajući tako linearnost likova (Botticelli je prije svega bio crtač, boja ga je manje zanimala). Likovi su opet stavljeni u nestvarni pejzaž, potpuno osvijetljen bez realnog izvora svjetla. Ipak, njihova odjeća je prepuna detalja i bogata naborima, potpuno lepršava; Botticelli je bio majstor u prikazivanju tkanina.
Slika Rođenje Venerino (Botticelli) je u potpunosti u domenu prijašnjih; dakle sve lepršavo, bez detalja u nadrealnom okruženju bez izvora svjetla. Ali, središnji lik Venere postao je personifikacijom ženske ljepote i predloškom u prikazivanju ne samo Venere, nego svih lijepih žena.
U kasnijoj fazi, pod utjecajem propovjednika heretika Giovannia Savonarole, njegove svetačke likove karakterizira asketska ozbiljnost, tamniji koloriti i nemirne kompozicije (Scene iz života sv. Zenobija; Pietà).
Pri kraju svoga života Botticelli se vraća sakralnim temama (brojni prikazi Madonna) i udaljava se od linearnog rješenja slike uspješno istražujući boje.
U Rimu boravi na poziv pape Siksta IV. i radi freske u Sikstinskoj kapeli (Scene iz života Mojsijeva; Žrtva gubavaca).
