Родился 20 октября (1 ноября) 1871 года в местечке Каховка (ныне город Херсонской области Украины) в купеческой семье. Отец — Афанасий (Степанос) Авксентьевич, землевладелец и лесопромышленник (1840—1901); мать — Наталья Карповна (Дшхучия Карапетовна), урождённая Селинова (1845—1915). Детство провёл в Симферополе.
Многосторонняя одаренность Спендиарова проявилась в раннем детстве, но преобладающий интерес к музыке возник позже. С семи лет он начинает сочинять, с девяти — обучаться игре на фортепиано и на скрипке. В 1890 году после окончания Симферопольской мужской казённой гимназии переехал в Москву, где через пять лет окончил юридический факультет Московского университета. Одновременно изучал теорию композиции у Н. С. Кленовского (1892—1894).
В 1896 году состоялась решающая для А. А. Спендиарова встреча с Н. А. Римским-Корсаковым, который высоко оценил его композиторский талант и ввёл его в круг петербургских музыкантов. В последующие годы Спендиаров создал много романсов, хоровых сочинений, вокальных произведений с оркестром, инструментальных и оркестровых пьес.
Среди последних выделяются две тетради «Крымских эскизов» (1903 - посвященная памяти И. К. Айвазовского, и 1912 - посвященная супруге композитора) и симфоническая картина «Три пальмы» (1905). Спендиаров обосновался в Крыму, изредка выезжая в Москву, Санкт-Петербург, Тифлис, где выступал как дирижёр. Он встречался с крупнейшими деятелями русской культуры — А. П. Чеховым, Л. Н. Толстым, Ф. И. Шаляпиным, А. Аренским. А. М. Горьким (на текст поэмы Горького он написал балладу для баса с оркестром «Рыбак и фея», 1902); тесные дружеские отношения установились у Спендиарова с его учителем Н. А. Римским-Корсаковым, а также А. К. Глазуновым.
В 1919 году написал музыку к детской пьесе «Танцовщица и солдатик».
В детские годы Спендиаров познакомился с народной музыкой Украины и Крыма. Записал и обработал множество украинских и крымскотатарских народных песен. В 1921 году написал «Украинскую сюиту» и музыку к стихотворению «Заповіт (Завещание)» Тараса Шевченко («Як умру» - четырехголосный хор без сопровождения).
Могила в Ереване
В 1920-х годах усилился его интерес к армянскому искусству. В 1922 году правительство Советской Армении пригласило Спендиарова переехать в Эривань и возглавить музыкальную жизнь республики. Этот период ознаменован расцветом композиторской, педагогической и общественно-музыкальной деятельности Спендиарова. Глубоко проникнув в сущность народной армянской музыки, Спендиаров создал такие выдающиеся произведения, как «Ереванские этюды» для оркестра (1925) и оперу «Алмаст» — одно из лучших творений армянского музыкального театра.
Среди других произведений композитора Концертный вальс (1906) для симфонического оркестра, «Бэда-проповедник» (1907) для голоса с оркестром (удостоено Глинкинской премии), Этюд на еврейские темы для симфонического оркестра (1921).
Жена (с 1901) — Варвара Леонидовна Мазирова (1872—1942) — внучатая племянница И. К. Айвазовского. Первым браком жена Леонида Спендиарова.
Дочери:
Марина (1903—1982) — певица, была репрессирована; в начале 1950-х годов она была художественным руководителем самодеятельности заключённых в Слюдянке[5][6]. Впоследствии написала о своём отце научные и художественные книги (в том числе - книга «А. Спендиаров», вышедшая в серии «Жизнь замечательных людей»).
Елена — была замужем за известным советским авиаконструктором Владимиром Мясищевым. Они поженились летом 1927 года. В 1930 году у них родилась дочь Мария.
Мария (1913—1993) — художник монументалист, краевед Крыма, искусствовед. Жена Сергея Михайловича Романовича. После смерти мужа занималась сохранением его наследия. Подарила музеям СССР около 500 художественных произведений мужа. В Третьяковской галереи храниться её портрет. Первый муж Марии - Григорий Комаров, художник, трагически погиб в Крыму, от случайного выстрела мальчика из забытого сторожем ружья в 1938 году. У Марии в 1937 году родился сын Александр Григорьевич Комаров, художник иллюстратор, работавший с издательствами «Детский мир» и «Малыш».
Сыновья:
Афанасий
Леонид
Глинкинская премия (1908 — за симфоническую картину «Три пальмы»; 1910 — за легенду «Бэда-проповедник»; 1912 — за мелодекламацию для голоса и фортепиано (есть вариант с оркестром) «Мы отдохнем» — по пьесе А. П. Чехова «Дядя Ваня», монолог Сони)
Народный артист республики (Армянской ССР)(1926)[8][9]
Дом с мемориальной табличкой, где жил А. А. Спендиаров в Белогорске. Снесён в июне 2019 года[11].
В Симферополе имеется переулок Братьев Спендиаровых
Постановлением правительства АрмССР (1939) в Ереване с 1943 года издано Полное собрание сочинений Спендиарова в 11-и томах. Дом-Музей композитора изготовил его цифровую версию.
Будагян Г. Е. Со Спендиаровым: страницы воспоминаний — Ереван: Амроц, 1999. — 63, с., [8]. ил., портр.
Слово о Спендиарове: [Сборник] / [Сост.-ред. В. Бальян; М-во культуры Арм. ССР. Дом-музей А. Спендиарова. — Ереван: Изд-во ЦК КП Армении, 1971. — 112 с., 4 л. ил.
Спендиаров А. А. О музыке: [Сборник] / [Сост.-ред. В. Бальян]; М-во культуры АрмССР. Дом-музей А. Спендиарова. — Ереван: Изд-во ЦК КП Армении, 1971. — 116 с., 5 л. ил.: нот. ил.
Спендиарова М. А. Спендиаров.— М.: Молодая гвардия, 1964.— 208с.— (ЖЗЛ; Вып.380).— 65000 экз.
Спендиарова М. А. Жизнь музыканта. М.: «Детская литература», 1971.— 112 с.— 100 000 экз.
Спендиарова М. А. Летопись жизни и творчества А. А. Спендиарова. — Ереван, 1975.
Справочник Союза писателей СССР/ред. М. В. Горбачёв, сост. Н. В. Боровская.— М.: Советский писатель, 1970.— 792с.— 6000 экз.
Тигранов Г. Г. Александр Афанасьевич Спендиаров — Москва: Музгиз, 1959. — 330 с., 14 л. ил.: нот. ил.; Издание второе, испр. и дополненное. Изд. «Музыка» 1971
Шавердян А. И. А. А. Спендиаров: Жизнь и творчество: Краткий очерк. — Москва; Ленинград: Музгиз, 1939 — 64 с.: портр.
«Александр Спендиаров». Сб. статей и исследования (сост. Г. Ш. Геодакян). Изд. АН Арм. ССР. Ер., 1973.1000 экз. 284 с.
Арам Хачатурян. «Вдохновенный художник, замечательный человек». Сб. Арам Хачатурян. Статьи и воспоминания". М.1980. С.2014-2016.
Арам Хачатурян. «Певец дружбы и братства народов». Сб. Арам Хачатурян. Статьи и воспоминания". М.1980. С.2016-2020.