Remove ads
Мелатони́н — основной гормон эпифиза, регулятор циркадного ритма всех живых организмов. К другим важнейшим функциям мелатонина относится его антиоксидантная активность в организме животных. Антиоксидантное действие мелатонина выявлено и у растений. Так как мелатонин вырабатывается в основном в ночной период суток во время сна, он получил название «гормона сна».
| Мелатонин | |
|---|---|
  | |
| Общие | |
| Систематическое наименование |
N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил] этанамид |
| Хим. формула | C13H16N2O2 |
| Физические свойства | |
| Молярная масса | 232,278 г/моль |
| Классификация | |
| Рег. номер CAS | 73-31-4 |
| PubChem | 896 |
| Рег. номер EINECS | 200-797-7 |
| SMILES | |
| InChI | |
| ChEBI | 16796 |
| ChemSpider | 872 |
| Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Препараты мелатонина могут приниматься внутрь для облегчения засыпания, а также с целью корректировки нарушений циркадного ритма у работников со сменным характером труда, особенно с ночными сменами, или при резкой смене часовых поясов. Однако доказательств эффективности мелатонина при лечении бессонницы мало, а в ряде исследований его эффективность подвергнута сомнению.
По данным систематического обзора и метаанализа 2021 года, мелатонин положительно воздействовал на качество сна у взрослых лиц с респираторными и метаболическими заболеваниями и первичными нарушениями сна, но не с психическими расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями.
Remove ads
Мелатонин был открыт в 1958 году профессором дерматологии А. Б. Лернером[англ.] и его коллегами из Йельского университета. Лернер, занимавшийся изучением природы витилиго, обратил внимание на опубликованную в 1917 году статью (C. P. McCord and F. P. Allen), в которой сообщалось, что измельчённые эпифизы коров, помещённые в банку с головастиками, в течение 30 минут обесцвечивают их кожу настолько, что можно наблюдать за работой сердца и кишечника. В 1953 году Лернер выделил из бычьих эпифизов экстракт, осветляющий кожу лягушки. Для поиска основного компонента было переработано 250 тысяч эпифизов и удалось идентифицировать структуру действующего вещества, которому Лернер дал название «мелатонин»[1].
В середине 1970-х годов учёными была показана суточная цикличность продукции мелатонина в эпифизе человека[2]. В 1993 году Р. Рейтером был открыт антиоксидантный эффект мелатонина[3].
В организме присутствует и мелатонин, образующийся вне эпифиза. В 1974 году советские учёные Н. Т. Райхлин и И. М. Кветной обнаружили, что мелатонин синтезируется в клетках червеобразного отростка кишечника. Затем выяснилось, что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта, а также во многих других органах[3]. Тем не менее в центре внимания остаётся эпифизарный мелатонин[4]:4.
Remove ads
Мелатонин является основным гормоном эпифиза — органа, передающего информацию о световом режиме окружающей среды во внутреннюю среду организма[* 1]. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм — как правило (у млекопитающих), высокий уровень в течение ночи и низкий уровень в течение дня (у простейших данная закономерность может быть обратной). Вырабатывается основными секреторными клетками эпифиза — пинеалоцитами (одно из названий эпифиза — пинеальная железа).
Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света понижает его выработку, а снижение освещённости увеличивает. Воздействие света в большой степени зависит от его спектрального состава, наибольшее влияние оказывают синий и зелёный цвета спектра[5]:260. При этом отмечены разные механизмы и различный характер воздействия синего и зелёного цвета на суточную цикличность выработки мелатонина. Синий цвет воспринимается в сетчатке глаза небольшой группой светочувствительных ганглионарных клеток, содержащих пигмент меланопсин[англ.], а зелёный — палочками и колбочками[6].
Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов — доказаны присутствие этого гормона и чёткая ритмичность его продукции у всех известных животных, начиная с одноклеточных[3], а также у растений[7]:13.
Синтез и секреция
В организме человека мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая участвует в синтезе нейромедиатора (нейропередатчика) серотонина, а он, в свою очередь, под воздействием фермента N-ацетилтрансферазы превращается в мелатонин. Мелатонин является индольным производным серотонина и синтезируется ферментами N-ацетилтрансферазой и гидроксииндол-О-метилтрансферазой.
Световая информация от палочек и колбочек через ганглионарные клетки и непосредственно от светочувствительных ганглионарных клеток[англ.] (от меланопсиновых клеток) поступает в парное супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса. Затем эти сигналы попадают в шейный отдел спинного мозга, откуда поступают обратно в головной мозг и достигают эпифиза. Во время сна в темноте, когда большинство нейронов СХЯ бездействует, нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в пинеалоцитах синтез мелатонина. Яркий свет блокирует синтез, тогда как в постоянной темноте ритмичность выработки, поддерживаемая периодической активностью СХЯ, сохраняется[8].
Концентрация мелатонина в сыворотке крови человека начинает возрастать примерно за 2 часа до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну (если нет яркого света)[8][* 2]. Максимальные значения концентрации наблюдаются всегда во время темновой фазы естественного цикла чередования дня и ночи (обычно между полуночью и 5 часами утра по местному солнечному времени[3]) или искусственно созданного суточного цикла чередования освещённости[7]:13. Пик концентрации часто обнаруживается в 2—3 часа ночи[8][3][7]:14[6][5]:260[* 3].
Отмечено смещение пика концентрации в зависимости от хронотипа, возможно также некоторое влияние на смещение: режима питания[12], чёткого распорядка сна и бодрствования, физических упражнений и других социальных воздействий.[источник не указан 15 дней] Наиболее значимым является утренний световой стимул, который вызывает опережающий сдвиг фаз циркадианных ритмов секреции мелатонина и температуры тела, вместе с тем смещение времени сна мало влияет на фазу ритма секреции мелатонина[13]. Например, исследования показали (2009), что у учащихся средней школы, не подвергавшихся воздействию дневного света в утренние часы (из-за раннего начала учебного дня), вечернее нарастание выработки мелатонина сдвигается на более позднее время суток[14].
У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в крови ночью в десятки раз больше, чем днём[8]. При нормальном распорядке дня (со сном ночью) на ночные часы приходится примерно 70 % суточной продукции мелатонина. В клинических условиях установлено, что депривация сна в ночные часы приводит к нарушению суточного ритма выработки мелатонина — продукция в ночное время снижается и приближается к дневному уровню[4]:22—25.
Воздействие света в ночные часы, ставшее существенной частью образа жизни человека после изобретения электрического освещения, нарушает эндогенный суточный ритм, подавляет ночную продукцию мелатонина, что может приводить к серьёзным расстройствам поведения и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак[3]. Данные о циркадном ритме мелатонина у людей, работающих с ночными сменами или исключительно в ночное время, не однозначны — от сохранения обычного ритма до его инверсии. Возможно, что это связано со степенью искусственной освещённости на рабочем месте. По результатам одного из исследований (2008), пониженная продукция мелатонина ночью была лишь у 3 % работающих по ночам, а инверсия ритма мелатонина произошла у четверти из всех наблюдаемых[15]:103.
Помимо зависимости от освещённости, вероятна зависимость продукции мелатонина от магнитных полей и от других космических и геофизических факторов[4]:12. Вероятность этого подтверждена экспериментами на животных при моделировании в лабораторных условиях колебаний электромагнитных полей, аналогичных по силе электромагнитному полю Земли[7]:85. Исследования российских учёных под руководством доктора медицинских наук С. И. Рапопорта, проведённые на больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, показали достоверное снижение выработки мелатонина во время геомагнитных бурь[7]:86—87[16][17].
Мелатонин не секретируется в организме зародышей и новорождённых млекопитающих, включая человека, — используется материнский, поступающий через плаценту, а после рождения — с молоком матери. Секреция у человека начинается на третьем месяце развития. Затем синтез эпифизарного мелатонина резко увеличивается и не позднее чем к пяти годам достигает максимума, после чего в течение всей жизни плавно (в период полового созревания более резко) снижается[8].
По данным исследований (R. J. Reiter, J. Robinson, 1995), повышают продукцию мелатонина[1]:
- темнота ночью во время сна,
- триптофан,
- кальций,
- магний,
- никотиновая кислота,
- пиридоксин,
- ингибиторы МАО,
- лёгкая еда вечером,
- медитация,
- низкокалорийный рацион.
Понижают продукцию мелатонина[1]:
- свет ночью во время сна, особенно синяя часть его спектра[6][18]:450,
- курение,
- кофеиносодержащие напитки,
- алкогольные напитки,
- парацетамол,
- резерпин,
- прозак (антидепрессант),
- дексаметазон,
- нестероидные противовоспалительные препараты,
- бета-адреноблокаторы,
- блокаторы кальциевых каналов,
- витамин B12.
Специальные исследования показывают низкий уровень мелатонина у курильщиков и лиц с алкогольной зависимостью[4]:12—13.
Транспортирование и метаболизм
Синтезированный в эпифизе мелатонин поступает в кровь и спинномозговую жидкость (ликвор), пройдя через которую, накапливается в гипоталамусе. Помимо крови и ликвора, мелатонин обнаружен в моче, слюне, амниотической жидкости.
Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином, после освобождения от альбумина связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает в ядро и там осуществляет своё действие. Время биологического полураспада мелатонина 30—50 минут[8]. Мелатонин быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой. У человека основным метаболитом мелатонина является 6-гидроксимелатонинсульфат (6-сульфатоксимелатонин), содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом — его концентрация в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов[5]:260, отставая от времени продукции и концентрации не менее чем на 2 часа[15]:98[* 4].
Количество и ритм продукции мелатонина в течение суток могут служить маркером степени десинхроноза — нарушения циркадного ритма[19].
Рецепторы мелатонина
Мелатонин — редкий пример гормона, у которого имеются как мембранные, так и ядерные рецепторы. У млекопитающих имеется два мембранных рецептора мелатонина — MTNR1A (MT1), экспрессирующийся в основном на клетках передней доли гипофиза и СХЯ, но также присутствующий во многих периферических органах, и MTNR1B (MT2), экспрессирующийся в некоторых других участках мозга, в сетчатке и в лёгких. У птиц, амфибий и рыб имеется третий рецептор — MTNR1С (MT3), который у млекопитающих пока не клонирован. Рецепторы мелатонина относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gαi-белок, снижая уровень цАМФ.
Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Видимо, через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.
Remove ads
Мелатонин в функциональном отношении является многоплановым действующим фактором, при этом ряд из перечисленных ниже свойств основан на его антиоксидантном и иммуностимулирующем действии.
Основные функции[4]:13:
- ведёт суточный, частично и сезонный, биоритмы;
- регулирует температуру тела;
- является мягким снотворным[* 5];
- оказывает тормозящее действие на эндокринную систему — уменьшает секрецию гонадотропинов, кортикотропина, соматотропина, тиреотропина;
- препятствует некоторым психотическим расстройствам (антидепрессант);
- имеет антигипертензивную направленность[15]:100 (и препятствует развитию в целом метаболического синдрома[5]:267);
- имеет противоопухолевую направленность;
- является антистрессором;
- замедляет темпы старения и увеличивает продолжительность жизни.
Некоторые частные эффекты[4]:13:
- регулирует частоту дыхательных движений;
- снижает болевую чувствительность;
- влияет на внутриклеточное содержание кальция.
Нарушения суточного ритма выработки мелатонина приводят к изменениям в высшей нервной деятельности, с которыми связаны[5]:265:
- различные виды нарушения сна, например бессонница;
- дисфория, раздражительность;
- нарушение памяти и способности концентрировать внимание;
- вегетативная дисфункция;
- депрессивные расстройства, в том числе эндогенная депрессия.
Циркадный ритм и сон
Все биологические ритмы подчиняются основному водителю ритмов, расположенному в СХЯ[3], которое является генератором циркадного ритма или «биологическими часами»[* 6]. Мелатонин — это гормон, доносящий информацию о ритмах, генерируемых в СХЯ, до органов и тканей[7]:13, — он непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток.
У диурнальных (дневных) животных, в том числе у человека, секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Исследования показывают, что повышение уровня мелатонина не является обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых приём физиологических доз мелатонина вызывал лишь мягкий седативный эффект и снижал реактивность на обычные окружающие стимулы. Считается, что мелатонин действует в основном на стадии засыпания, «открывает ворота сна», создает некоторую «предрасположенность ко сну» торможением механизмов бодрствования[8].
Ритм секреции мелатонина относится к группе так называемых «сильных» ритмов, генерируемых организмом. Начало секреции мелатонина при тусклом освещении (DLMO[англ.]) в исследованиях свойств основного водителя ритмов является надёжным индикатором циркадианной фазы человека и по частоте использования уступает лишь традиционному показателю — времени минимума температуры тела. Хотя секреция мелатонина совпадает с привычными часами сна, цикл сон-бодрствование человека относят к «слабым» ритмам (в отличие от околосуточных колебаний уровня бодрости-сонливости, которые не являются простым отражением цикла сон-бодрствование и относятся, как и секреция мелатонина, к группе «сильных» ритмов)[20]:248.
Сезонная ритмика и размножение
Так как продукция мелатонина зависит от длины светового дня, многие животные используют её как «сезонные часы». У людей, как и у животных, продукция мелатонина летом меньше, чем зимой. Таким образом, мелатонин может регулировать функции, зависящие от фотопериода — размножение, миграционное поведение, сезонную линьку. У видов птиц и млекопитающих, которые размножаются при длинном дне, мелатонин подавляет секрецию гонадотропинов и снижает уровень половой активности. У животных, размножающихся при коротком световом дне, мелатонин стимулирует половую активность.
У детей возраста от года и до периода полового созревания продукция мелатонина сохраняется на достаточно высоком уровне, мелатонин при этом выполняет две важные функции: продлевает сон и подавляет секрецию половых гормонов. В период полового созревания пиковая (ночная) концентрация мелатонина резко снижается[3].
Мелатонин как антидепрессант
У многих людей в пасмурные осенние дни возникает синдром зимней депрессии или сезонное аффективное расстройство, представляющие собой комплекс нарушений, возникающих в определённое время года, обычно зимой. При этом наблюдаются повышенная утомляемость, избыточный сон, рост аппетита, тяга к сладостям. Хотя всё перечисленное можно объяснить замедлением метаболизма (указанные проявления способствуют сохранению энергии), однако у страдающих этим синдромом скорость метаболизма, наоборот, повышена[5]:265.
Одной из причин сезонного аффективного расстройства может быть недостаточная продукция мелатонина при сильном нарушении ритмичности — пик производства вместо обычных 2—3 часов ночи может попадать на интервал суток от рассвета до полудня. В противоположность этому, у больных с биполярным расстройством продукция мелатонина может быть чрезмерно завышена[5]:265.
Антиоксидантный эффект
Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина — защита ядерной ДНК, белков и липидов, которая проявляется в любой клетке живого организма и в отношении всех клеточных структур. Эффект связан со способностью мелатонина нейтрализовать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов, а также с активизацией глутатионпероксидазы — фактора ферментативной защиты от радикального окисления. Ряд экспериментов показал, что мелатонин нейтрализует гидроксильные радикалы активнее, чем такие антиоксиданты, как глутатион и маннитол, а в отношении пероксильных радикалов он в два раза сильнее, чем витамин E[3].
Противоопухолевый эффект
В научных кругах особенно активно обсуждается возможная роль эпифиза в обеспечении противоопухолевой резистентности организма — мелатонин рассматривается как потенциальное средство борьбы с опухолевым ростом. Исследования показывают, что активизирование функции эпифиза или введение препаратов мелатонина сокращают число случаев возникновения и развития опухолей. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и ангиогенез, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса[5]:265.
Антистрессорный эффект
Пусковым моментом при развитии стресса у высокоорганизованных животных и тем более человека являются негативные эмоции. Мелатонин ослабляет эмоциональную реактивность. Отрицательным последствием стресса может быть усиление свободно-радикального окисления, в том числе перекисного окисления липидов — мелатонин противодействует этому, проявляя антиоксидантные свойства. Обычно стресс сопровождается обширными нарушениями в эндокринной сфере, которые в первую очередь затрагивают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Здесь мелатонин подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников[1].
Хронический стресс неблагоприятно влияет на иммунную систему, в частности снижается уровень Т-лимфоцитов в крови. В этом случае мелатонин оказывает как прямое действие на иммунокомпетентные клетки, так и опосредованное, через гипоталамус и другие нейроэндокринные структуры[1].
Хронический стресс, связанный, например, с болью или иммобилизацией, вызывает рассогласование циркадных ритмов — отсюда проблемы со сном, изменение ЭЭГ, нарушение секреции ряда биологически активных соединений. Здесь роль мелатонина проявляется в регуляции циркадного ритма[1].
Иммуностимулирующий эффект
Действие препаратов мелатонина на иммунную систему окончательно не установлено. В работах по этой проблеме отмечено, что мелатонин, вероятнее всего, оказывает двойственный эффект[7]:29, одновременно активируя одни и подавляя другие звенья иммунной системы. Поэтому требуются дальнейшие исследования для введения в терапию препаратов мелатонина в качестве активатора иммунитета во избежание серьезных побочных эффектов от такой терапии[21].
Remove ads
Количества гормона, которое вырабатывается в эпифизе — шишковидной (или пинеальной) железе, недостаточно для обеспечения столь многочисленных биологических эффектов мелатонина. В опытах с удалением эпифиза у экспериментальных животных в крови обнаруживалось значительное количество мелатонина, что указывало на его экстрапинеальный синтез. Первоначально мелатонин, его предшественники и сопутствующие каталитические ферменты были обнаружены в структурах, анатомически связанных со зрительной системой[22].
Экстрапинеальными источниками синтеза мелатонина являются сетчатка глаза, гардерова железа[7]:7, мозжечок, щитовидная железа, а также энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (EC-клетки), в которых содержится до 95 % всего эндогенного серотонина — предшественника мелатонина. Выявлен синтез мелатонина в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, лёгких, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, под печёночной капсулой, в параганглиях, яичниках, эндометрии, плаценте, желчном пузыре, внутреннем ухе[22], простате[23], а также и в неэндокринных клетках, таких как[22]:
- тучные клетки,
- большие гранулярные лимфоциты — естественные киллеры,
- эозинофилы,
- тромбоциты,
- ацинарные клетки поджелудочной железы,
- ретикулоэпителиальные клетки тимуса,
- некоторые эндотелиальные клетки.
Функционально многие клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе — универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма. В пределах этой системы выделяют два звена клеток, продуцирующих мелатонин[22]:
- центральное (включает эпифиз и клетки зрительной системы), в котором ритм секреции мелатонина совпадает с ритмом «свет-темнота»;
- периферическое — все остальные клетки, где секреция гормона не зависит от освещённости.
Экстрапинеальный мелатонин действует непосредственно там, где он синтезируется[1].
Remove ads
Мелатонин в течение десятилетий считался в первую очередь животным нейрогормоном. Когда мелатонин был обнаружен в экстрактах кофе в 1970-х годах, он считался побочным продуктом процесса экстракции. Однако впоследствии мелатонин был обнаружен во всех исследованных растениях. Он присутствует в разных частях растений, включая листья, стебли, корни, плоды и семена, в различных пропорциях. Особенно высокие концентрации мелатонина были измерены в популярных напитках, таких как кофе, чай, вино и пиво, а также в таких культурах, как кукуруза, рис, пшеница, ячмень и овёс. Предполагается, что мелатонин может действовать в качестве регулятора роста. Мелатонин выполняет в растениях функцию защиты от окислительного стресса, то есть проявляет антиоксидантное действие. Мелатонин как антиоксидант оберегает растительные продукты от перекисного окисления, тем самым улучшая их качество и продлевая их срок годности[24].
Remove ads
Выпускается в таблетках, в США считается пищевой добавкой. Мелатонин в таблетках доступен к безрецептурной продаже практически во всех странах мира[25]. В России доступен как лекарственный препарат под названиями Мелаксен, Соннован, Мелапур, Мелатонин, Юкалин, Циркадин, Меларена[26]. Также доступен в магазинах спортивного питания, чаще всего — под названием Melatonin.
Исследования эффективности
По результатам систематического обзора и метаанализа 2005 года, в котором исследовалось действие мелатонина у пациентов с первичными нарушениями сна, был сделан вывод, что есть основания предполагать неэффективность мелатонина у таких пациентов при краткосрочном применении (4 недели или менее)[27].
Метаанализ 2013 года, охвативший 19 испытаний, в которых участвовали 1683 пациента, показал, что в группе участников, принимавших мелатонин, пациенты засыпали в среднем на 7 минут быстрее, чем в группе плацебо, и средняя продолжительность сна составляла на 8 минут больше. Эти показатели были более скромными, чем аналогичные показатели в метаанализах, в которых исследовалось влияние рецептурных препаратов на сон (в частности, бензодиазепинов)[28].
Согласно результатам кокрановского обзора 2014 года, существуют доказательства низкого качества, что у людей со сменным характером труда, у которых возникают трудности со сном после ночной смены, мелатонин увеличивает продолжительность сна в среднем на 24 минуты, но, вероятно, он у этих пациентов не влияет на другие исходы (показатели) сна, такие как время, необходимое для засыпания[29].
В «зонтичном» обзоре 2019 года, обобщавшем данные систематических обзоров и метаанализов, был сделан вывод, что двенадцать исследований показали статистически значимое ускорение засыпания и увеличение полного времени сна при приёме мелатонина, однако не существует консенсуса, являются ли они клинически значимыми. Кроме того, в обзоре отмечалось, что существующие доказательства эффективности мелатонина и агонистов мелатонина ограничены неоднородным методологическим качеством некоторых исследований, а также отсутствием консенсуса в отношении критериев исхода в исследованиях эффективности тех или иных мер лечения бессонницы[30].
По данным систематического обзора и метаанализа 2021 года, охватившего 23 РКИ, мелатонин оказал положительное воздействие на качество сна у взрослых лиц с респираторными заболеваниями, метаболическими расстройствами, первичными нарушениями сна, но не с психическими расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями и другими болезнями[31].
Другой метаанализ 2021 года показал, что терапевтический эффект мелатонина у взрослых пациентов слаб, однако всё же достаточно существен у пожилых пациентов[32].
Remove ads
- В июле 2011 года на полях Уилтшира (Англия) появилась пиктограмма, изображающая структурную формулу мелатонина[33].
- Мелатонин упоминается в песне Melanie Martinez «Milk and Cookies»[34].
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
Remove ads