Loading AI tools
химическое соединение Из Википедии, свободной энциклопедии
Флуоксети́н (лат. Fluoxetinum) — антидепрессант, представитель группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Антидепрессивное действие сочетается у него с психостимулирующим. Улучшает настроение, снижает напряжённость, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, не кардиотоксичен. Обладает анорексигенным свойством[2], которое применяется в медицине с целью борьбы с клинической нервной булимией.
| Флуоксетин | |
|---|---|
| Fluoxetine | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (RS)-N-метил-3-фенил-3-[4- (трифторметил)фенокси]пропан-1-амин |
| Брутто-формула | C17H18F3NO |
| Молярная масса | 309,3 г/моль (345.8 для •HCl) |
| CAS | 54910-89-3 |
| PubChem | 3386 |
| DrugBank | APRD00530 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | Селективный ингибитор обратного захвата серотонина |
| АТХ | N06AB03 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | ~72 % |
| Связывание с белками плазмы | 94,5 % |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувывед. |
1–3 дня (быстрая фаза); 4–6 дней (медленная фаза); активный метаболит норфлуоксетин 4–16 дней |
| Экскреция | почками 80 %, кишечник 12–15 % |
| Лекарственные формы | |
| капсулы и таблетки по 10 и 20 мг | |
| Способы введения | |
| внутрь | |
| Другие названия | |
| Прозак (Prozac), Продеп, Профлузак, Флувал, Флуоксетин-Акри, Флуоксетин-Канон, Флуоксетин Гексал, Флунисан, Флуоксетина гидрохлорид, Флуоксетин Ланнахер, Апо-Флуоксетин, Флуксен, Депрекс, Депрексин, Окседеп, Портал, Флоксетин, Флуксонил, Флунат, Флуоксетин-КМП, Флюдак, Биоксетин, Депренон, Флоксэт, Флуоксетин Никомед, Фрамекс[1] | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Флуоксетин предпочтителен при депрессиях, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, с тревогой и бессонницей — такого рода симптоматику он способен усугублять[3].
Флуоксетин был впервые зарегистрирован в 1974 году учёными из Eli Lilly and Company. Он был представлен Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в феврале 1977 года. Eli Lilly получила окончательное разрешение на продажу препарата в декабре 1987 года. Флуоксетин вышел из-под патентной защиты в августе 2001 года[4].
К 2011 году, несмотря на то что на фармакологическом рынке появилось много антидепрессантов, флуоксетин занимал лидирующие позиции. Так, в США в 2010 году было выписано свыше 24,4 миллиона рецептов на флуоксетин[5], что сделало его третьим по популярности выписанным антидепрессантом после сертралина и циталопрама[5]. В 2011 году в Великобритании было выписано 6 миллионов рецептов на флуоксетин[6].
Флуоксетин — антидепрессант (бициклический, производное 1-пропиламина), принадлежащий к селективным или избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС. Mало влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Слабо действует на холинергические, Н1-гистаминовые рецепторы и α-адренорецепторы. Флуоксетин способствует повышению концентрации серотонина в структурах головного мозга, что увеличивает длительность стимулирующего действия серотонина на нервную систему. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах.
При приёме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (до 95 % принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Эффект «первого прохождения» через печень слабо выражен. Cmax в плазме крови достигается через 6—8 ч. Биодоступность флуоксетина после приёма внутрь составляет более 60 %. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови — более 90 %. В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причём S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. Выводится почками, клиренс флуоксетина — 94-704 мл/мин, норфлуоксетина — 60—336 мл/мин. Недостаточность почек не оказывает заметного влияния на скорость выведения флуоксетина. Около 12 % препарата выделяется через ЖКТ. Период полувыведения (T1/2) флуоксетина составляет 1—3 сут после однократного приёма и 4—6 сут при длительном введении. T1/2 норфлуоксетина — 4—16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени T1/2 флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 недели в основном почками (80 %): в неизменённом виде — 11,6 %, в виде глюкуронида флуоксетина — 7,4 %, норфлуоксетина — 6,8 %, глюкуронида норфлуоксетина — 8,2 %, более 20 % — гиппуровой кислоты, 46 % — других соединений; 15 % выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При гемодиализе не выводится (из-за большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы). Препарат выделяется с грудным молоком (до 25 % от концентрации в сыворотке крови).
Особенностями фармакокинетики флуоксетина объясняется тот факт, что его побочные эффекты могут сохраняться более длительное время, чем у других СИОЗС; риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Поскольку фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови[7], соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов[8].
Депрессии (независимо от степени депрессивного расстройства — слабая, умеренная, тяжёлая), в том числе в структуре других психических расстройств — шизофрении, шизоаффективных психозов. Нервная булимия, алкоголизм, навязчивые состояния.
Флуоксетин особенно эффективен с оланзапином и производится в комбинации с ним под названием Симбиакс[англ.] для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентных депрессий[9][10].
Гиперчувствительность к препарату, заболевания печени[11], хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.), атония мочевого пузыря, глаукома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, декомпенсированная эпилепсия[12], судорожные реакции в анамнезе, сахарный диабет[13], суицидальная настроенность[1], маниакальные состояния (как на текущий момент[12], так и в анамнезе[14]), отравления алкоголем, психотропными препаратами и другими лекарственными средствами[15], беременность, кормление грудью[1][12], возраст менее 15 лет[16].
Компенсированные почечная и/или печёночная недостаточность, заболевания сердечно-сосудистой системы[1], болезнь Паркинсона, кахексия.
Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут. 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2—3 приёма. При булимии — 60 мг в 3 приёма. Для пожилых пациентов суточная доза составляет 20 мг. При навязчивых состояниях 20—60 мг/сут. Поддерживающая терапия — 20 мг/сут. Курс лечения 3—4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях — 5 недель и более, при нервной булимии — от 3 мес. и возможен бессрочный приём при повторном лечении[источник не указан 1652 дня].
Применение СИОЗС во время третьего триместра беременности связано с симптомами отмены у новорождённых, а также с повышенным риском возникновения у них лёгочной гипертензии[23]. Отмечались отдельные случаи церебральных кровотечений у новорождённых, матери которых получали во время беременности СИОЗС[24].
Возможно развитие у новорождённых, матери которых принимали во время беременности СИОЗС, синдрома плохой адаптации, проявляющегося тремором, повышением мышечного тонуса и периостальных рефлексов, толчкообразными движениями, нарушениями питания или пищеварения, раздражительностью, ажитацией, угнетением дыхания, обратимыми нарушениями сердечной проводимости. При приёме флуоксетина данный синдром развивается чаще, чем при приёме других СИОЗС; причиной этого является длительный период полувыведения как самого препарата, так и его активного метаболита[24].
По данным исследований, при приёме СИОЗС повышен также риск самопроизвольных абортов[25][26][27] и преждевременных родов[27][28][29], повышен риск низкого веса при рождении[27]. Однако, несмотря на ряд данных о возможном негативном влиянии СИОЗС на частоту невынашивания беременности, методологические недостатки препятствуют тому, чтобы считать этот риск доказанным[24].
Отмечается, что СИОЗС на позднем сроке беременности могут оказывать тератогенное действие[8][30]. Высказывается утверждение, что приём флуоксетина в первом триместре беременности повышает риск нарушений развития сердца у плода[31][32], хотя эти данные не всегда подтверждаются[25][26]. Ряду исследований, в которых была выявлена связь между приёмом СИОЗС и пороками развития, были присущи существенные методологические недостатки[24].
Есть также данные о том, что приём ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности может приводить к нарушениям психического развития у детей, в частности расстройствам аутистического спектра[28][33]. Приём СИОЗС беременными приводит к повышенному риску развития речевых и языковых расстройств у детей[34].
Как и при применении некоторых других СИОЗС и СИОЗСиН (чаще всего — при отмене пароксетина), синдром отмены может возникать в течение 1—7 дней после отмены препарата или снижения дозировки. Наиболее частым симптомом при отмене препарата является головокружение. Также может возникать тошнота или рвота, усталость, головная боль, неустойчивость походки и бессонница; реже всего развиваются тревожность, диарея, раздражительность, тремор, парестезии, зрительные нарушения. Для диагностики синдрома отмены достаточно двух или более из перечисленных симптомов[35]. В этих случаях необходимо более плавное снижение дозы; как правило, при этом симптомы отмены исчезают в течение 72 часов.
С осторожностью применять флуоксетин у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями[12].
При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела). У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии, а при его отмене может возникать гипергликемия[36]. В связи с этим доза инсулина и/или любых других гипогликемических лекарственных средств, применяемых внутрь, должна быть скорректирована.
До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.
Во время лечения флуоксетином следует воздерживаться от приёма алкоголя. С осторожностью назначают флуоксетин при видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстроты реакций[13].
В пожилом возрасте лечение флуоксетином следует начинать с ½ дозы.
Симптомы: тошнота, рвота, состояние возбуждения, судороги.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, при судорогах — анксиолитических лекарственных средств (транквилизаторов), симптоматическая терапия.
Проявления взаимодействий флуоксетина с другими препаратами могут наблюдаться не только во время его приёма, но и в течение 2—3 недель после его отмены[37]:636.
Усиливает эффекты диазепама, этанола и гипогликемических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, тразодона, алпразолама, триазолама, бета-адреноблокаторов, карбамазепина, вальпроата натрия[38], фенитоина[11], барбитуратов[39]. Уменьшает противотревожное действие буспирона. Не рекомендуется сочетать с тразодоном, алпразоламом, буспироном, литием, бупропионом[16]. Изменяет концентрацию в крови лития[12], в результате чего усиливается риск нейротоксичности[40]. Флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона, способное привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита: кататонии, растерянности и возбуждению[8]. Повышает концентрацию в крови иммунодепрессантов[41].
При сочетании флуоксетина с трициклическими антидепрессантами резко возрастает эффект кардиотоксичности, так как повышается концентрация трициклических антидепрессантов в крови[40]. Не рекомендуется сочетать с имипрамином, дезипрамином, нортриптилином[16]. Исследования показали, что стабильная концентрация имипрамина и дезипрамина в крови после добавления флуоксетина увеличивается в 2—10 раз. Даже после отмены флуоксетина этот эффект может проявиться в течение 3 недель, поскольку флуоксетин имеет большой период полувыведения[11].
Антидепрессанты — ингибиторы МАО не должны применяться совместно с флуоксетином из-за возможного развития серотонинового синдрома[42]. Лечение флуоксетином можно начинать не менее чем через 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО[13]. Между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии необратимыми ингибиторами МАО следует выдерживать промежуток не менее 5 недель, у пожилых пациентов — не менее 8 недель. Между окончанием приёма флуоксетина и началом приёма других СИОЗС необходим промежуток не менее 2 недель[42].
Серотониновый синдром может также возникать при сочетании антидепрессантов группы СИОЗС с кломипрамином, амитриптилином, тразодоном, буспироном, леводопой[43], растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой[44], с 5-гидрокситриптофаном, S-аденозилметионином (SAM, гептралом)[45] и триптофаном[46], декстрометорфаном, трамадолом[42] и другими опиоидными анальгетиками[47], карбамазепином, препаратами лития[42], метоклопрамидом[48].
Приём флуоксетина вместе с миртазапином, согласно исследованию 2009 года, в котором участвовали 105 пациентов, позволяет увеличить число пациентов, достигших длительной, устойчивой ремиссии, в 2 раза по сравнению с терапией одним препаратом[49]. Подобные сочетания применяют при резистентных (устойчивых к лечению) депрессиях.
Одновременное применение флуоксетина и типичных нейролептиков приводит к возрастанию риска развития экстрапирамидной симптоматики[40] и к её усилению. Не рекомендуется сочетать флуоксетин с галоперидолом[16] (флуоксетин повышает концентрацию галоперидола в плазме крови[1]). Может повысить также концентрацию в плазме крови клозапина[1]. При сочетании флуоксетина с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, угнетающее действие на ЦНС обоих препаратов усиливается[37]:637. Так, при применении совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда флуоксетин может усиливать выраженность психомоторных нарушений[40]; в частности, усиливает седативное действие и двигательную заторможенность при приёме триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), а также барбитуратов[39].
Антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин и др.) повышают концентрацию в крови флуоксетина с возможным развитием токсических явлений[38]; кларитромицин в сочетании с флуоксетином способен вызывать психоз[40]. Литий может усиливать и антидепрессивное действие флуоксетина, и токсическое его действие[39]. Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина, поэтому повышенное потребление триптофана, в том числе с пищевыми продуктами, может вызвать усиление ажитации, двигательное беспокойство, нарушения со стороны ЖКТ.
При применении флуоксетина совместно с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) отмечались головные боли, отёки, тошнота[50]. При сочетании с диуретиками может развиваться гипонатриемия[37]:636. Флуоксетин в сочетании со статинами может вызывать проявления миозита[40].
При одновременном применении ЛС, обладающими высокой степенью связывания с белками, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) ЛС и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов. Так, при сочетанном применении флуоксетина и антитромботических средств, флуоксетина и гликозидов наперстянки могут развиваться спутанность сознания, возбуждение, судороги, гипертензия[37]:129.
Широкую известность в США получили случаи самоубийства и агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина, а также публикации в СМИ и судебные иски к фармацевтической компании Eli Lilly and Company по этому поводу. В общей сложности против Eli Lilly было подано 70 исков. Во всех случаях утверждалось, что до начала приёма этого препарата пациенты не испытывали тягу к самоубийству[51]. Внутренние документы компании свидетельствуют, что Eli Lilly длительное время скрывала информацию о самоубийствах вследствие приёма прозака при клинических испытаниях и объясняла их передозировкой или проявлением депрессии[52]. Как оказалось, компании ещё с 1978 года было известно, что флуоксетин может вызывать у некоторых пациентов странное возбуждённое состояние, провоцирующее их на самоубийство или убийство. В частности, Eli Lilly исключила 76 из 97 случаев самоубийства у лиц, принимавших прозак, из постмаркетингового наблюдательного исследования, результаты которого были предоставлены в FDA[53].
К 1999 году FDA получило сообщения о более чем 2000 самоубийств, связанных с флуоксетином, а четверть сообщений чётко указывали на развитие у пациентов ажитации и акатизии, которые также обусловливают повышенный риск самоубийства. В 2006 году ЕМА (Европейское медицинское агентство) объявило, что родители и врачи должны тщательно следить за детьми и подростками, получающими лечение флуоксетином, особенно за их суицидальными наклонностями[53].
К 2000 году сумма компенсаций в связи с прозаком, которую вынуждена была выплатить Eli Lilly, достигла 50 млн долларов. Судебные иски подавались также в связи с побочными действиями Симбиакса[англ.] — комбинированного препарата, включающего в себя оланзапин и флуоксетин. По сообщениям некоторых пациентов, принимавших Симбиакс во время беременности, препарат может вызывать такие врождённые дефекты, как расщелина губы и нёба, расщелина позвоночника, анэнцефалия, косолапость[54].
В книге известного американского психолога Ирвинга Кирша «Новые лекарства императора: Разрушение мифа об антидепрессантах» описаны результаты обзора 42 клинических испытаний 6 антидепрессантов, в том числе 4 антидепрессантов группы СИОЗС — флуоксетина, пароксетина, сертралина и циталопрама. Данные некоторых из этих исследований прежде не публиковались, о результатах их умалчивалось. Проанализировав исследования, Кирш отмечал, что разница между препаратами и плацебо в среднем составляла лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически[55]. Согласно данным другого исследования, проведённого Киршем с соавторами (мета-анализ 35 клинических испытаний 4 антидепрессантов, включая флуоксетин), разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии[56]. Результаты исследования Кирша вызвали широкий резонанс и обсуждались как в научных журналах, так и в популярных средствах массовой информации[57].
Датский учёный Петер Гётше, один из основателей «Кокрановского сотрудничества», профессор по разработке клинических исследований и их анализу Копенгагенского университета, автор более 70 статей в пятёрке ведущих медицинских журналов, называет флуоксетин «жутким лекарством» и приводит данные о том, что высшее руководство компании Eli Lilly в конце 1980-х годов хотело первоначально отсрочить его выход и лишь тот факт, что компания тогда находилась в глубоком финансовом кризисе, привёл к выпуску препарата на рынок. По утверждению Гётше, ведомство по регистрации лекарственных средств Германии выдало по результатам оценки флуоксетина такое заключение: «Сравнив пользу и риск, мы пришли к выводу, что препарат совершенно непригоден для лечения депрессии». Для того чтобы добиться одобрения препарата в Швеции (что должно было положительно повлиять на решение FDA относительно прозака), врачей вначале пригласили на неделю на карибский курорт, а затем выплатили взятку в 20 000 долларов. При этом из данных клинических испытаний, приведённых в заявке на регистрацию, исчезли упоминания о летальных побочных эффектах, и первоначальная формулировка «У пятерых испытуемых были галлюцинации, и они пытались покончить с собой, что четверым удалось сделать» была изменена на «У других пятерых испытуемых наблюдались разные эффекты»[53].
Кроме того, Eli Lilly подкупила членов консультативной группы FDA, которая была созвана в 1991 году для рассмотрения данных по флуоксетину. Консультативная группа пришла к выводу, что флуоксетин безопасен, невзирая на вопросы, поднятые специалистом по безопасности Дэвидом Грэмом и некоторыми другими[53].
Как отмечает Питер Гётше, компания Eli Lilly незаконно продвигала флуоксетин при некоторых неутверждённых показаниях, например при застенчивости, расстройствах пищевого поведения, низкой самооценке. Системное искажение результатов в спонсируемых фармацевтической промышленностью испытаниях флуоксетина очень велико: в прямых сравнительных испытаниях, где прозак был основным предметом исследования и где спонсором выступила компания Eli Lilly, существенно большему числу пациентов становилось от него лучше, чем в испытаниях, в которых прозак был препаратом контрольной группы (использовался для сравнения), а спонсором исследования была иная фармацевтическая монополия[53].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
