Reakcja Mitsunobu

Reakcja Mitsunobu – reakcja chemiczna alkoholi z odpowiednim czynnikiem nukleofilowym w obecności trifenylofosfiny oraz estru etylowego (DEAD) lub izopropylowego (DIAD) kwasu azodikarboksylowego. W zależności od użytego odczynnika nukleofilowego grupa hydroksylowa ulega przekształceniu w odpowiednią grupę funkcyjną, np. estrową. Reakcja zachodzi z inwersją (zmianą) konfiguracji. Została odkryta przez Oyo Mitsunobu w 1967 roku^[1][2].

Reakcja Mitsunobu

Opublikowano wiele prac przeglądowych na jej temat^{[3][4][5][6][7]}.

Mechanizm

Mechanizm reakcji Mitsunobu nie jest do końca poznany, a obecność i rola poszczególnych produktów przejściowych jest wciąż kwestią dyskusyjną.

W pierwszym etapie w wyniku ataku nukleofilowego trifenylofosfiny 2 na DEAD 1 powstaje pochodna betainy 3, która deprotonuje odczynnik nukleofilowy (kwas octowy) 4, tworząc z nim parę jonową. Następnie DEAD deprotonuje cząsteczkę alkoholu 6 a powstały alkoholan tworzy z trifenylofosfiną jon oksyfosfoniowy 8 – kluczowy produkt przejściowy, ulegający przemianom równowagowym. Stosunek poszczególnych pochodnych (8 – 11) zależy od pK_a użytego odczynnika nukleofilowego oraz polarności rozpuszczalnika^[8][9][10]. Jedynie atak nukleofila (Sn2) na pochodną 8 prowadzi do powstania produktu 12 oraz tlenku trifenylofosfiny 13. Pochodna 11 może jednak wykazywać aktywność chemiczną w reakcji z drugorzędowymi alkoholami z zawadą przestrzenną, która cechuje się retencją konfiguracji w powstałym produkcie^[11][12][13].

Mechanizm reakcji Mitsunobu

Najszybszym etapem reakcji jest tworzenie soli 5, natomiast najwolniejszym powstawanie pochodnej oksyfosfoniowej 8. Jednakże prędkość całej reakcji zależy od solwatacji odczynnika nukleofilowego oraz jego pK_a^[14].

Kolejność reagentów

Kolejność dodawania poszczególnych reagentów w reakcji Mitsunobu może być istotna dla jej przeprowadzenia. Zwykle alkohol, odczynnik nukleofilowy i trifenylofosfinę rozpuszcza się razem w THF lub eterze dietylowym, schładza do 0 °C na łaźni lodowej i powoli dodaje DEAD rozpuszczony także w THF. Wszystko miesza się w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Jeżeli reakcja nie zajdzie należy betainę sporządzić oddzielnie dodając DEAD do trifenylofosfiny w THF w 0 °C, a na końcu alkohol i odczynnik nukleofilowy^[15].

Stereochemia

Reakcja Mitsunobu cechuje się całkowitą inwersją konfiguracji chiralnego alkoholu dla większości przypadków, co jest niezwykle cenną właściwością w stereoselektywnej syntezie. W przypadku alkoholi z zawadą przestrzenną estryfikację z inwersją osiąga się stosując kwas p-nitrobenzoesowy, pikolinowy^[16] lub chlorooctowy.

Odmiany

Od czasu odkrycia reakcja Mitsunobu znalazła szerokie zastosowanie syntetyczne i doczekała się dużej liczby modyfikacji, ukierunkowanych na zwiększenie spektrum możliwych zastosowań, zwiększenie wydajności i ułatwiających izolację produktów^{[17][18][19][20][21]}.

Odczynniki nukleofilowe

Oprócz kwasów karboksylowych jako odczynnik nukleofilowy można zastosować także wiele innych grup funkcyjnych. Aby reakcja zaszła, użyty nukleofil musi mieć pK_a mniejsze od 15.

Nukleofil	Produkt
kwas azotowodorowy	azydek alkilowy
imid	podstawiony imid[22]
fenol	eter alkilowo-arylowy
sulfonamid	podstawiony sulfonamid[23]

Alternatywne reagenty "fosforanowe"

Zarówno trifenylofosfinę jak i DEAD można zastąpić odpowiednim ylidem fosforanowym typu R₃P=CR₂^[a], powstałym w wyniku reakcji trimetylofosfiny z chloroacetonitrylem. Wysokie wydajności można uzyskać stosując (cyjanometyleno)trimetylofosforan (CMMP, 1) lub (cyjanometyleno)tributylofosforan (CMBP) w temperaturze ok. 120 °C nawet dla bardzo słabych nukleofili (o pK_a do ok. 24) i sferycznie zatłoczonych substratów^[24].

Mechanizm reakcji Mitsunobu dla alternatywnego odczynnika fosforowego

Ylid pełni rolę zarówno reduktora jak i zasady. Produktami ubocznymi są wówczas acetonitryl 6 oraz tlenek trialkilofosfiny 8.

Alternatywne reagenty azowe

DEAD zastąpiony odpowiednimi jego pochodnymi umożliwia wykorzystanie nukleofili o pK_a wynoszącym nawet 15. Odczynnikami tymi są następujące pochodne kwasu azodikarboksylowego: dipiperydyd (ADDP)^[25], tetrametyloamid (TMAD)^[26], tetraizopropylodiamid (TIPA), 4,7-dimetylo-3,5,7-heksahydro-1,2,4,7-tetraazyno-3,8-dion (DHTD)^[27]. Należy je stosować z fosfinami bardziej nukleofilowymi niż PPh₃ jak tributylofosfina (TBP).

• 
  ADDP
  pK_a ok. 13
• 
  TMAD
  pK_a ok. 14
• 
  TIPA
  pK_a ok. 13
• 
  DHTD
  pK_a ok. 15

Modyfikacje ułatwiające usunięcie produktów ubocznych

Zastosowanie (p-dimetyloaminofenylo)difenylofosfiny^[28], 2-(difenylofosfino)pirydyny lub 1,2-di(trifenylofosfino)etanu (DPPE)^[29] zamiast trifenylofosfiny umożliwia prostsze usunięcie tlenku fosfiny z mieszaniny poreakcyjnej, odpowiednio przez ekstrakcję w środowisku kwaśnym lub przez krystalizację dla DPPE.

• 
  (p-dimetyloaminofenylo)-
  difenylofosfina
• 
  2-(difenylofosfino)pirydyna
• 
  1,2-di(trifenylofosfino)etan (DPPE)

Użyteczną odmianą reakcji Mitsunobu jest zastąpienie trifenylofosfiny jej pochodną związaną ze stałym nośnikiem polimerowym (®–C₆H₄–PPh₂) oraz azodikarboksylanu di-t-butylu (DBAD) zamiast DEAD. Dzięki temu produktem ubocznym reakcji nie jest trudny do usunięcia tlenek fosfiny (Ph₃P=O), lecz związek immobilizowany na podłożu stałym (®–C₆H₄–P(O)Ph₂), który wraz z nieprzereagowaną fosfiną można łatwo usunąć przez odsączenie. Natomiast nadmiar związku azowego i powstającą z niego pochodną hydrazyny można rozłożyć do produktów lotnych (CO₂, NH₂NH₂, (CH₃)₂C=CH₂) działając kwasem trifluorooctowym. Związki te można usunąć z mieszaniny poreakcyjnej przez odparowanie, bez użycia czasochłonnych technik chromatograficznych^[30].

Innym sposobem na usunięcie ubocznych produktów azowych jest zastosowanie azodikarboksylanu dinorbornenu (DNAD) jako odczynnika azowego. Wobec katalizatora Grubbsa ulega on metatycznej polimeryzacji (ROMP). Dzięki temu zarówno produkty uboczne w postaci polimerów azowych, jak i związane z podłożem stałym związki fosfinowe usunąć można przez odsączenie, uzyskując produkty o czystości 86-96% z wydajnością dochodzącą do 100%^[31]. Z kolei przy zastosowaniu azodikarboksylanu di-p-chlorobenzylu (DCAD) jako komponentu azowego, po zakończeniu reakcji powstała pochodna hydrazynowa jest nierozpuszczalna i można ją usunąć również przez sączenie^[32].

Zastosowanie

Reakcja Mitsunobu znajduje szereg zastosowań w syntezie produktów naturalnych i leków.

Synteza AZT z tymidyny

Tymidyna (1) w powyższych warunkach ulega dwóm niezależnym kondensacjom typu Mitsunobu dając pochodną 2,3'-anhydro z zablokowaną grupą 5'-OH (2). Ze związku tego syntezuje się AZT (4) – ważny lek antywirusowy, stosowany m.in. w terapii AIDS^[33].

Zobacz też

• Reakcja Appela

Uwagi

1. Fosforoorganicznych fosforanów typu R₃P=CR₂ i R₅P (ang. phosphoranes) nie należy mylić z fosforanami typu (RO)₃P=O – pochodnymi kwasu fosforowego (ang. phosphates). W polskiej nomenklaturze oba typy związków noszą tę samą nazwę.