związek chemiczny Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Marawirok (łac.maraviroc) – organiczny związek chemiczny będący silnym, selektywnym, wolno oddysocjowującym inhibitoremreceptora CCR5 dla chemokin[6][7], przeznaczony do leczenia chorych zakażonych wirusem HIV-1. Marawirok należy do nowej grupy leków przeciwretrowirusowych – inhibitorów wejścia[8]. Jest skuteczny jedynie w wypadku zakażenia wirusem HIV-1 wykazującym tzw. CCR5-tropizm, czyli takim, który wykorzystuje receptor CCR5 podczas wnikania do komórki. Nie wykazano, by marawirok indukował oporność na inne leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV[9].
Marawirok został wynaleziony przez firmę Pfizer w trakcie szeroko zakrojonych poszukiwań substancji małocząsteczkowych będących tzw. inhibitorami wejścia[10]. Jako że struktura CCR5 nie była wtedy znana, przebadano tysiące związków chemicznych w poszukiwaniu tych, które mogły być inhibitorami CCR5. Spośród znalezionych substancji, do dalszych badań wybrano jedną – UK-107543[1]. Zsyntetyzowano niemal 1000 analogów UK-107543 oraz przebadano je pod kątem siły inhibicji oraz własności farmakologicznych i farmakokinetycznych. Substancją o najlepszych właściwościach okazał się marawirok[11][12].
Na powierzchni wirusa HIV znajdują się dwie glikoproteiny: gp120 i gp41. Każda z nich składa się z 3 podjednostek. Wniknięcie wirusa do komórki inicjowane jest przez połączenie gp120 z receptorem CD4 znajdującym się na powierzchni limfocytów. Powoduje to zmianę konformacji białka gp120, dzięki czemu możliwe jest jego połączenie z receptorem CCR5. Prowadzi to z kolei do zmiany konformacyjnej białka gp41, co umożliwia hydrofobowej domenie odpowiedzialnej za fuzję wirusa z komórką gospodarza penetrację błony komórkowej. Dzieje się tak w wyniku powstawania specyficznego „harpunu” białkowego, składającego się z sześciu spiralnych podjednostek powiązanych ze sobą mostkami disiarczkowymi. Ów „harpun” powoduje utworzenie w błonie komórkowej porów, przez które wirus wnika do komórki. Marawirok, łącząc się z CCR5, powoduje zmianę jego konformacji, co uniemożliwia łączenie się białka gp120 z tym receptorem i, tym samym, blokuje wnikanie wirusa do makrofaga[16]. Inhibicja tego receptora nie pozwala również na przekazywanie sygnałów zapalnych przez cytokiny i inne związki o charakterze chemotaktycznym. Marawirok, stosowany łącznie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, powoduje znaczące zwiększenie skuteczności terapii, mierzone ilością kopii wirusowego RNA/mm³ krwi oraz liczbą leukocytów CD4+.
Marawirok jest aktywny jedynie wobec wirusów CCR5-tropowych. Badania in vitro wskazują, że wirusy wykazujące CCR4-tropizm lub tropizm podwójny nie są wrażliwe na lek[18]. W badaniach na hodowlach komórkowych stwierdzono, że wirusy HIV-1 oporne na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy oraz enfuwirtyd są wrażliwe na marawirok, natomiast te wirusy, które cechowała oporność na marawirok, były wciąż wrażliwe na enfuwirtyd i sakwinawir[19]. Oporność na lek wiąże się ze zmianą tropizmu (przejście na CCR4-tropizm lub tropizm podwójny) lub też z opornością fenotypową[20]. Oporność genotypowa nie została jednoznacznie określona. Wśród chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie marawirokiem w próbach klinicznych MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, stwierdzono[21]:
zmianę tropizmu z CCR5 na CCR4 lub tropizm podwójny w ciągu 4–6 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia u 7,6% ogólnej liczby pacjentów[22]
obniżoną wrażliwość wirusa HIV-1 na marawirok (22 osoby)
nieprzestrzeganie zaleceń lekarza (36 osób)
Przeprowadzone analizy wskazują na to, że przerwanie podawania marawiroku powoduje przejście zmienionych tropowo wirusów z powrotem na CCR5-tropizm[23].
Skuteczność marawiroku (w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi), wyrażona jako wpływ na poziom RNA wirusa w osoczu oraz liczbę komórek CD4+, była badana na 1076 zakażonych w dwóch trwających badaniach wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą – MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Do badania zakwalifikowano chorych zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, co potwierdzono testem Monogram Trofile Assay. Chorzy ci byli wcześniej leczeni co najmniej 3 różnymi lekami przeciwretrowirusowymi lub wykazywali oporność na co najmniej jeden lek z tej grupy. Pacjentów przypisano w sposób losowy w stosunku 2:2:1 do trzech poniższych grup:
chorzy przyjmujący marawirok w dawce 300mg raz dziennie,
chorzy przyjmujący marawirok w dawce 300mg dwa razy dziennie,
chorzy przyjmujący placebo i od 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych w ramach tzw. optymalnego leczenia podstawowego
Dane zbiorcze z obu badań (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) przedstawiają się następująco:
Więcej informacji Kryteria, Marawirok + optymalne leczenie podstawowe ...
Tabela 1. Wyniki leczenia marawirokiem w 48. tygodniu badań[24].
Liczba komórek CD4+ mierzona liczbą komórek/mm³ (zmiana w stosunku do wartości początkowej)[27]
124,07
60,93
63,13 (44,28; 81,99)
Zamknij
Synteza chemiczna marawiroku rozpoczyna się od zabezpieczenia atomu azotu w bicyklicznej aminie. Otrzymany związek jest następnie przekształcany w oksym, który poddaje się redukcji do aminy pierwsząrzędowej wobec sodu w alkoholu. Następnie, tak otrzymaną aminę poddaje się szeregowi reakcji chemicznych, mających na celu utworzenie pierścienia triazolowego. Najpierw przeprowadza się acylację aminy chlorkiem kwasowym – pochodną kwasu izomasłowego, otrzymując układ izobutyloamidu, który w reakcji z POCl3 ulega przemianie w chlorową pochodną odpowiedniej iminy. Pochodna ta reaguje z acetylohydrazyną, a tak otrzymany związek ogrzewa się w środowisku kwaśnym otrzymując pierścień triazolowy. Substancję tę redukuje się wodorem, a następnie poddaje reakcji kondensacji ze zredukowaną wcześniej do postaci aldehydu estrową pochodną quasi-dipeptydu, otrzymując tym samym marawirok[28].
Marawirok szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu ok. 2 h maksymalne stężenie we krwi. Pokarm zmniejsza Cmax o 33%, jednak nie jest to istotne klinicznie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 76%, głównie z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną. Marawirok jest częściowo metabolizowany w wątrobie przy udziale CYP3A4 i wydalany z kałem (76%) i moczem (20%), głównie w postaci niezmetabolizowanej. Okres półtrwania wynosi 13,2 h. Marawirok jest również substratem P-glikoproteiny.
Metabolizm marawiroku. Dane procentowe wskazują na ilość powstającego metabolitu (przy jednorazowej dawce 300 mg). Dla porównania podano również wartości dla zwierząt doświadczalnych[3]
Marawirok jest wskazany, w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, którzy byli wcześniej poddawani leczeniu przeciwretrowirusowemu[31].
Marawirok powinien być stosowany łącznie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, na które wirus wykazuje wrażliwość.
Przed zastosowaniem marawiroku należy upewnić się, że we krwi pacjenta wykrywalny jest wyłącznie wirus HIV-1 CCR5-tropowy. Tropizm nie może zostać określony na podstawie historii leczenia ani też w oparciu o przechowywane próbki krwi pacjenta[32][33].
Marawirok może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie u chorych leczonych, u których stwierdzono hipotonię w wywiadzie lub którzy są leczeni lekami mogącymi obniżać ciśnienie krwi.
Marawirok może osłabiać odpowiedź immunologiczną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów z gruźlicą lub inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi.
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku chorych z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi, którzy są leczeni marawirokiem.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV, u których występuje znaczny niedobór immunologiczny w momencie wprowadzenia leczenia przeciwretrowirusowego, są narażeni na wystąpienie zespołu reaktywacji immunologicznej w odpowiedzi na bezobjawowe lub szczątkowe zakażenie oportunistyczne. Wynikiem tego mogą wystąpić ciężkie stany kliniczne lub zaostrzenie istniejących już objawów. Należy przez pierwsze tygodnie leczenia obserwować pacjentów i, w razie potrzeby, wdrożyć odpowiednie leczenie.
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe może być jednym z czynników sprzyjających występowaniu martwicy kości. Należy poinformować pacjenta, aby zgłosił się do lekarza w przypadku pojawienia się bólów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
Istnieją doniesienia o kilku przypadkach ciężkiej hepatotoksyczności wywołanej przez marawirok. Należy zachować ostrożność stosując marawirok u pacjentów z niewydolnością wątroby, gdyż lek może nasilać objawy choroby. W przypadku pogorszenia stanu chorego, marawirok należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie[34][35].
Jako że marawirok jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, wchodzi w interakcje z lekami mającymi powinowactwo do tego izoenzymu. Dawkę marawiroku należy zwiększyć w przypadku łącznego podawania z efawirenzem i ryfampicyną[37]. Dawkę leku należy zmniejszyć, gdy podawane są jednocześnie następujące substancje[38]:
W pojedynczych przypadkach donoszono o wystąpieniu:
hepatotoksyczności, która najprawdopodobniej spowodowana jest silną reakcją alergiczną na marawirok[2]
zespołu reaktywacji immunologicznej
martwicy kości
Istnieją obawy co do długoterminowych skutków blokowania receptora CCR5, gdyż jego funkcja u osób zdrowych nie jest w pełni poznana[41].
Marawirok podaje się dwa razy dziennie w standardowej dawce 300mg. Dawkę tę należy zmniejszyć do 150mg w przypadku jednoczesnego stosowania leków będących silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Zwiększenie dawki do 600mg następuje w przypadku jednoczesnego zażywania silnych induktorów CYP3A4. Nie ma konieczności modyfikacji dawki przy niewydolności nerek, niemniej jednak:
podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu sakwinawir + rytonawir należy wydłużyć odstęp między kolejnymi dawkami leki, w zależności od stopnia upośledzenia pracy nerek, zgodnie z następującym schematem:
odstęp 48-godzinny, gdy klirens kreatyniny wynosi <30–50 ml/min
odstęp 72-godzinny, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min
podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, odstęp między kolejnymi dawkami marawiroku należy wydłużyć do 24 godzin, niezależnie od klirensu kreatyniny
Ze względu na skąpe dane, u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne może być indywidualne ustalanie dawek.
Największą przyjętą dawką marawiroku było 1200mg. Jedynym zaobserwowanym objawem przedawkowania było niedociśnienie ortostatyczne. Nie ma swoistej odtrutki – stosuje się leczenie podtrzymujące. Należy zadbać o to, by pacjent leżał na plecach, a także monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz inne parametry życiowe. Można zastosować płukanie żołądka, a także podać węgiel aktywowany. Ze względu na duży stopień wiązania marawiroku z białkami osocza, skutecznym postępowaniem w przypadku przedawkowania może być hemodializa.
Celsentri – Pfizer – tabletki powlekane zawierające marawirok w dawce 150/300mg oraz 0,84/1,64mg lecytyny sojowej.
S.Abel,D.Russell,L.A.Whitlock,C.E.Ridgwayi inni.Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects.„Br J Clin Pharmacol”.65 Suppl 1,s.60–67,Apr2008. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2008.03137.x. PMID: 18333867.
R.Yost,T.R.Pasquale,E.G.Sahloff.Maraviroc: a coreceptor CCR5 antagonist for management of HIV infection.„Am J Health Syst Pharm”.66(8),s.715–726,Apr2009. DOI: 10.2146/ajhp080206. PMID: 19336831.
L.Vandekerckhove,C.Verhofstede,D.Vogelaers.Maraviroc: perspectives for use in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients.„J Antimicrob Chemother”.63(6),s.1087–1096,Jun2009. DOI: 10.1093/jac/dkp113. PMID: 19377064.
D.A.Price,D.Armour,M.de Groot,D.Leishmani inni.Overcoming hERG affinity in the discovery of maraviroc; a CCR5 antagonist for the treatment of HIV.„Curr Top Med Chem”.8(13),s.1140–1151,2008. PMID: 18782009.
R.D.MacArthur,R.M.Novak.Reviews of anti-infective agents: maraviroc: the first of a new class of antiretroviral agents.„Clin Infect Dis”.47(2),s.236–241,Jul2008. DOI: 10.1086/589289. PMID: 18532888.
V.Soriano,E.Poveda.[Pharmacokinetics, interactions and mechanism of action of maraviroc].„Enferm Infecc Microbiol Clin”.26 Suppl 11,s.12–16,Oct2008. PMID: 19133216.
J.S.Hunt,F.Romanelli.Maraviroc, a CCR5 coreceptor antagonist that blocks entry of human immunodeficiency virus type 1.„Pharmacotherapy”.29(3),s.295–304,Mar2009. DOI: 10.1592/phco.29.3.295. PMID: 19249948.
D.J.Caldwell,J.D.Evans.Developing clinical role of a CCR5 co-receptor antagonist in HIV-1 infection.„Expert Opin Pharmacother”.9(18),s.3231–3242,Dec2008. DOI: 10.1517/14656560802576324. PMID: 19040343.
R.Kondru,J.Zhang,C.Ji,T.Mirzadegani inni.Molecular interactions of CCR5 with major classes of small-molecule anti-HIV CCR5 antagonists.„Mol Pharmacol”.73(3),s.789–800,Mar2008. DOI: 10.1124/mol.107.042101. PMID: 18096812.
Indeks leków Medycyny Praktycznej 2009.Kraków:Wydawnictwo Medycyna Praktyczna,2009. ISBN978-83-7430-221-0. Brak numerów stron w książce – Marawirok, [w:] Indeks Leków MP, opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2010-01-10].
C.Agrawal-Gamse,F.H.Lee,B.Haggarty,A.P.Jordani inni.Adaptive mutations in a human immunodeficiency virus type 1 envelope protein with a truncated V3 loop restore function by improving interactions with CD4.„J Virol”.83(21),s.11005–11015,Nov2009. DOI: 10.1128/JVI.01238-09. PMID: 19692476.
R.Delgado.[Mechanisms of resistance and failure of treatment with maraviroc].„Enferm Infecc Microbiol Clin”.26 Suppl 11,s.28–33,Oct2008. PMID: 19133219.
J.P.Moore,D.R.Kuritzkes.A pièce de resistance: how HIV-1 escapes small molecule CCR5 inhibitors.„Curr Opin HIV AIDS”.4(2),s.118–124,Mar2009. DOI: 10.1097/COH.0b013e3283223d46. PMID: 19339950.
S.Moreno,B.Hernández,C.Gutiérrez,E.Delsol.[Maraviroc efficacy in clinical studies on the development of the molecule].„Enferm Infecc Microbiol Clin”.26 Suppl 11,s.17–22,Oct2008. PMID: 19133217.
M.Lanzafame,E.Lattuada,S.Vento.Maraviroc and CD4+ cell count recovery in patients with virologic suppression and blunted CD4+ cell response.„AIDS”.23(7),s.869,kwiecień2009. DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283262aa0. PMID: 19363332.
First medication in new class of ARTs poised to be available for salvage therapy. Tropism testing helps determine best patients for drug.„AIDS Alert”.22(8),s.85–88,Aug2007. PMID: 17763555.
S.Abel,J.D.Davis,C.E.Ridgway,J.C.Hamlini inni.Pharmacokinetics, safety and tolerability of a single oral dose of maraviroc in HIV-negative subjects with mild and moderate hepatic impairment.„Antivir Ther”.14(6),s.831–837,2009. DOI: 10.3851/1297. PMID: 19812445.
S.Abel,T.M.Jenkins,L.A.Whitlock,C.E.Ridgwayi inni.Effects of CYP3A4 inducers with and without CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers.„Br J Clin Pharmacol”.65 Suppl 1,s.38–46,Apr2008. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2008.03134.x. PMID: 18333864.
J.M.Emmelkamp,J.K.Rockstroh.Maraviroc, risks and benefits: a review of the clinical literature.„Expert Opin Drug Saf”.7(5),s.559–569,Sep2008. DOI: 10.1517/14740338.7.5.559. PMID: 18759708.
J.Stephenson.Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus.„JAMA”.297(14),s.1535–1536,Apr2007. DOI: 10.1001/jama.297.14.1535. PMID: 17426263.
M.Leal,A.Camacho,M.Genebat,A.Rivero.At what time and with which combinations should maraviroc be indicated in the new antiretroviral treatment scenario?.„Enferm Infecc Microbiol Clin”.26 Suppl 11,s.34–39,Oct2008. PMID: 19133220.
Indeks leków Medycyny Praktycznej 2009.Kraków:Wydawnictwo Medycyna Praktyczna,2009. ISBN978-83-7430-221-0. Brak numerów stron w książce – Marawirok, [w:] Indeks Leków MP, opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2010-01-10].