Loading AI tools
związek chemiczny Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Marawirok (łac. maraviroc) – organiczny związek chemiczny będący silnym, selektywnym, wolno oddysocjowującym inhibitorem receptora CCR5 dla chemokin[6][7], przeznaczony do leczenia chorych zakażonych wirusem HIV-1. Marawirok należy do nowej grupy leków przeciwretrowirusowych – inhibitorów wejścia[8]. Jest skuteczny jedynie w wypadku zakażenia wirusem HIV-1 wykazującym tzw. CCR5-tropizm, czyli takim, który wykorzystuje receptor CCR5 podczas wnikania do komórki. Nie wykazano, by marawirok indukował oporność na inne leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV[9].
| |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C29H41F2N5O | ||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
513,67 g/mol | ||||||||||||||||
| Wygląd |
biały proszek[2] | ||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
Marawirok został wynaleziony przez firmę Pfizer w trakcie szeroko zakrojonych poszukiwań substancji małocząsteczkowych będących tzw. inhibitorami wejścia[10]. Jako że struktura CCR5 nie była wtedy znana, przebadano tysiące związków chemicznych w poszukiwaniu tych, które mogły być inhibitorami CCR5. Spośród znalezionych substancji, do dalszych badań wybrano jedną – UK-107543[1]. Zsyntetyzowano niemal 1000 analogów UK-107543 oraz przebadano je pod kątem siły inhibicji oraz własności farmakologicznych i farmakokinetycznych. Substancją o najlepszych właściwościach okazał się marawirok[11][12].
Na powierzchni wirusa HIV znajdują się dwie glikoproteiny: gp120 i gp41. Każda z nich składa się z 3 podjednostek. Wniknięcie wirusa do komórki inicjowane jest przez połączenie gp120 z receptorem CD4 znajdującym się na powierzchni limfocytów. Powoduje to zmianę konformacji białka gp120, dzięki czemu możliwe jest jego połączenie z receptorem CCR5. Prowadzi to z kolei do zmiany konformacyjnej białka gp41, co umożliwia hydrofobowej domenie odpowiedzialnej za fuzję wirusa z komórką gospodarza penetrację błony komórkowej. Dzieje się tak w wyniku powstawania specyficznego „harpunu” białkowego, składającego się z sześciu spiralnych podjednostek powiązanych ze sobą mostkami disiarczkowymi. Ów „harpun” powoduje utworzenie w błonie komórkowej porów, przez które wirus wnika do komórki. Marawirok, łącząc się z CCR5, powoduje zmianę jego konformacji, co uniemożliwia łączenie się białka gp120 z tym receptorem i, tym samym, blokuje wnikanie wirusa do makrofaga[16]. Inhibicja tego receptora nie pozwala również na przekazywanie sygnałów zapalnych przez cytokiny i inne związki o charakterze chemotaktycznym. Marawirok, stosowany łącznie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, powoduje znaczące zwiększenie skuteczności terapii, mierzone ilością kopii wirusowego RNA/mm³ krwi oraz liczbą leukocytów CD4+.
Marawirok jest aktywny jedynie wobec wirusów CCR5-tropowych. Badania in vitro wskazują, że wirusy wykazujące CCR4-tropizm lub tropizm podwójny nie są wrażliwe na lek[18]. W badaniach na hodowlach komórkowych stwierdzono, że wirusy HIV-1 oporne na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy oraz enfuwirtyd są wrażliwe na marawirok, natomiast te wirusy, które cechowała oporność na marawirok, były wciąż wrażliwe na enfuwirtyd i sakwinawir[19].
Oporność na lek wiąże się ze zmianą tropizmu (przejście na CCR4-tropizm lub tropizm podwójny) lub też z opornością fenotypową[20]. Oporność genotypowa nie została jednoznacznie określona. Wśród chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie marawirokiem w próbach klinicznych MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, stwierdzono[21]:
Przeprowadzone analizy wskazują na to, że przerwanie podawania marawiroku powoduje przejście zmienionych tropowo wirusów z powrotem na CCR5-tropizm[23].
Skuteczność marawiroku (w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi), wyrażona jako wpływ na poziom RNA wirusa w osoczu oraz liczbę komórek CD4+, była badana na 1076 zakażonych w dwóch trwających badaniach wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą – MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Do badania zakwalifikowano chorych zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, co potwierdzono testem Monogram Trofile Assay. Chorzy ci byli wcześniej leczeni co najmniej 3 różnymi lekami przeciwretrowirusowymi lub wykazywali oporność na co najmniej jeden lek z tej grupy. Pacjentów przypisano w sposób losowy w stosunku 2:2:1 do trzech poniższych grup:
Dane zbiorcze z obu badań (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) przedstawiają się następująco:
| Kryteria | Marawirok + optymalne leczenie podstawowe | Optymalne leczenie podstawowe | Różnica w leczeniu (przedział ufności[25]) |
|---|---|---|---|
| RNA wirusa w log10/ml krwi (zmiana w stosunku do wartości początkowej) |
– 1,84 | – 0,78 | – 1,05 (-1,33; -0,78) |
| Liczba pacjentów z RNA wirusa <400 kopii/ml (w %)[26] |
56,1% | 22,5% | Iloraz szans: 4,76 (3,24; 7,001) |
| Liczba pacjentów z RNA wirusa <50 kopii/ml (w %) |
45,5% | 16,7% | Iloraz szans: 4,49 (2,96; 6,83) |
| Liczba komórek CD4+ mierzona liczbą komórek/mm³ (zmiana w stosunku do wartości początkowej)[27] |
124,07 | 60,93 | 63,13 (44,28; 81,99) |
Synteza chemiczna marawiroku rozpoczyna się od zabezpieczenia atomu azotu w bicyklicznej aminie. Otrzymany związek jest następnie przekształcany w oksym, który poddaje się redukcji do aminy pierwsząrzędowej wobec sodu w alkoholu. Następnie, tak otrzymaną aminę poddaje się szeregowi reakcji chemicznych, mających na celu utworzenie pierścienia triazolowego. Najpierw przeprowadza się acylację aminy chlorkiem kwasowym – pochodną kwasu izomasłowego, otrzymując układ izobutyloamidu, który w reakcji z POCl3 ulega przemianie w chlorową pochodną odpowiedniej iminy. Pochodna ta reaguje z acetylohydrazyną, a tak otrzymany związek ogrzewa się w środowisku kwaśnym otrzymując pierścień triazolowy. Substancję tę redukuje się wodorem, a następnie poddaje reakcji kondensacji ze zredukowaną wcześniej do postaci aldehydu estrową pochodną quasi-dipeptydu, otrzymując tym samym marawirok[28].
Marawirok szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu ok. 2 h maksymalne stężenie we krwi. Pokarm zmniejsza Cmax o 33%, jednak nie jest to istotne klinicznie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 76%, głównie z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną. Marawirok jest częściowo metabolizowany w wątrobie przy udziale CYP3A4 i wydalany z kałem (76%) i moczem (20%), głównie w postaci niezmetabolizowanej. Okres półtrwania wynosi 13,2 h. Marawirok jest również substratem P-glikoproteiny.
Marawirok jest wskazany, w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, którzy byli wcześniej poddawani leczeniu przeciwretrowirusowemu[31].
Jako że marawirok jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, wchodzi w interakcje z lekami mającymi powinowactwo do tego izoenzymu. Dawkę marawiroku należy zwiększyć w przypadku łącznego podawania z efawirenzem i ryfampicyną[37]. Dawkę leku należy zmniejszyć, gdy podawane są jednocześnie następujące substancje[38]:
Nie zaleca się stosowania preparatów z dziurawca w trakcie leczenia marawirokiem, gdyż obniżają jego stężenie we krwi[39].
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą:
Znacznie rzadziej wystąpić mogą:
W pojedynczych przypadkach donoszono o wystąpieniu:
Istnieją obawy co do długoterminowych skutków blokowania receptora CCR5, gdyż jego funkcja u osób zdrowych nie jest w pełni poznana[41].
Marawirok podaje się dwa razy dziennie w standardowej dawce 300 mg. Dawkę tę należy zmniejszyć do 150 mg w przypadku jednoczesnego stosowania leków będących silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Zwiększenie dawki do 600 mg następuje w przypadku jednoczesnego zażywania silnych induktorów CYP3A4. Nie ma konieczności modyfikacji dawki przy niewydolności nerek, niemniej jednak:
Ze względu na skąpe dane, u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne może być indywidualne ustalanie dawek.
Największą przyjętą dawką marawiroku było 1200 mg. Jedynym zaobserwowanym objawem przedawkowania było niedociśnienie ortostatyczne. Nie ma swoistej odtrutki – stosuje się leczenie podtrzymujące. Należy zadbać o to, by pacjent leżał na plecach, a także monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz inne parametry życiowe. Można zastosować płukanie żołądka, a także podać węgiel aktywowany. Ze względu na duży stopień wiązania marawiroku z białkami osocza, skutecznym postępowaniem w przypadku przedawkowania może być hemodializa.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
