Lazofoksyfen

Lazofoksyfen (łac. lasofoxifenum) – organiczny związek chemiczny, selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM) IV generacji^[2] o budowie niesteroidowej, stosowany w leczeniu pomenopauzalnej osteoporozy^[3].

Lazofoksyfen

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (5R,6S)-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C28H31NO2
Masa molowa	413,55 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	180916-16-9
PubChem	216416
DrugBank	DB06202
SMILES O(c1ccc(cc1)[C@@H]4c2ccc(O)cc2CC[C@@H]4c3ccccc3)CCN5CCCC5
InChI InChI=1S/C28H31NO2/c30-24-11-15-27-23(20-24)10-14-26(21-6-2-1-3-7-21)28(27)22-8-12-25(13-9-22)31-19-18-29-16-4-5-17-29/h1-3,6-9,11-13,15,20,26,28,30H,4-5,10,14,16-19H2/t26-,28+/m1/s1 InChIKey GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N
Właściwości Temperatura topnienia 106–112 °C[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	G03XC03
Farmakokinetyka Okres półtrwania 6 dni Wiązanie z białkami osocza i tkanek 99% Metabolizm wątrobowy Wydalanie głównie z kałem (60%)
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 1350 litrów

Mechanizm działania

U kobiet w okresie pomenopauzalnym, a także u tych, które przeszły operację usunięcia jajników, spadek poziomu estrogenów powoduje przyspieszenie przemian kostnych z przewagą procesów resorpcji. Prowadzi to do utraty gęstości tkanki kostnej i może być przyczyną wystąpienia osteoporozy, a także zwiększenia ryzyka poważnych złamań, m.in. kręgosłupa, szyjki kości udowej, czy kości nadgarstka. Lazofoksyfen jest lekiem należącym do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ER). Mechanizm działania lazofoksyfenu jest złożony. Lek, łącząc się z receptorami estrogenowymi α i β^[4] powoduje ich dimeryzację, przez co zyskują one zdolność do łączenia się z fragmentem DNA, zwanym elementem oddziałującym z receptorem (ang. estrogen responsive element, ERE). W transkrypcji inicjowanej przez receptor biorą udział fragmenty polipeptydowe receptora, tzw. funkcje aktywujące transkrypcję (TAF-1 i TAF-2). Aktywność TAF-1 nie zależy od ligandu, natomiast aktywność TAF-2 regulowana jest przez ligand związany z receptorem. Aktywacja TAF-1 i/lub TAF-2 inicjowana jest dopiero po przyłączeniu do ERE receptora związanego z ligandem. Transkrypcja wywoływana przez układ receptor-ligand jest różna w różnych tkankach – może być zależna tylko od TAF-1, tylko od TAF-2 lub od obu^[5]. Komórki, w których ekspresja genu uzależniona jest od TAF-2, przyłączenie estrogenu pobudza transkrypcję^[6]. Lazofoksyfen hamuje transkrypcję zależną od TAF-2. Wykazuje więc działanie antagonistyczne wobec komórek piersi i błony śluzowej macicy^[7]. Natomiast w komórkach, które wymagają aktywacji przez TAF-1 (np. komórki kości), lazafoksyfen działa jak estrogen. Lazofoksyfen powoduje estrogenopodobne zwiększenie mineralizacji kości, objawiające się wzrostem gęstości mineralnej tkanki kostnej, spadkiem częstość złamań oraz zmianą stężenia markerów przemiany kostnej we krwi i moczu (C-telopeptyd, osteokalcyna, N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I oraz specyficza izoforma fosfatazy alkalicznej)^[8]. Ponadto łącząc się z ERβ lazofoksyfen hamuje inne czynniki transkrypcyjne, przede wszystkim AP-1^[9]. Dzięki temu lazoksyfen wykazuje wysoce selektywne działanie, dotyczące niemal wyłącznie kośćca^[10]. Lek wpływa również na metabolizm lipidów, obniżając stężenie całkowitego cholesterolu bez wpływu na trójglicerydy, oraz na czynniki krzepnięcia^[11].

Receptor estrogenowy α związany z ligandem – lazofoksyfenem^[12]

Struktura receptora estrogenowego β^[13]

Kompleks receptora estrogenowego β z DNA (na ilustracji pokazano tylko ten fragment receptora, który wiąże się z DNA)^[14]

Synteza lazofoksyfenu[3]

Synteza chemiczna lazofoksyfenu, opracowana przez firmę Pfizer, przebiega w kilku etapach. „Szkielet” związku powstaje w wyniku kondensacji 6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1(2H)-onu z 1-[2-(4-bromofenoksy)etylo]pirolidyną w obecności CeCl₃ i butylolitu^[15]. W ten sposób powstaje 1-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyna, która jest następnie bromowana przy użyciu nadbromku pirydyny, tworząc bromowaną pochodną. Powstały produkt kondensuje się z kwasem fenyloboronowym w obecności tetra(trifenylofosforo)palladu i węglanu sodu, w wyniku czego otrzymuje się 1-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidynę (nafoksyden). Nafoksyden jest z kolei redukowany przy użyciu wodoru w obecności palladu i węgla, w środowisku etanol/metanol, dając racemat cis-1-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny. Demetylację tego związku prowadzi się w obecności BBr₃ w dichlorometanie lub przy użyciu 48% roztworu kwasu bromowodorowego w środowisku gorącego kwasu octowego. W ten sposób powstaje lazofoksyfen w postaci racematu. Optycznie „czysty” związek otrzymać można różnymi metodami:

• poprzez chromatografię kolumnową w kolumnie chromatograficznej ChiralCel OD,
• w wyniku krystalizacji z wodorofosforanem binaftalen-2-ylu lub kwasem D-winowym,
• poprzez acylację i późniejszą hydrolizę octanu lazoksyfenu przy użyciu esterazy cholesterolowej^[16].

Etapy syntezy lazofoksyfenu

Badania kliniczne

5-letnie, duże, wielonarodowe badanie PEARL zostało przeprowadzone wśród ponad 8000 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które cierpiały na osteoporozę. Średnia wieku wynosiła 67 lat. Wszystkim kobietom podawano, oprócz lazofoksyfenu, także wapń (1 g/dobę) i witaminę D (400–800 j.m./dobę). Wyniki badań klinicznych przedtawia poniższa tabela.

Tabela 1. Częstość występowania złamań u kobiet
w okresie pomenopauzalnym w ciągu 5 lat^[17]

Podział złamań	Lazofoksyfen	Placebo	Spadek ryzyka złamania (w porównaniu z placebo[18])
Nowe złamania kręgów	n=2748 5,6%	n=2744 9,3%	41%
Nowe złamania kręgów u pacjentek z więcej niż jednym złamaniem na początku badania	n=778 8,7%	n=774 14,2%	42%
Nowe złamania kręgów u pacjentek bez poważniejszych wcześniejszych złamań	n=2852 8,1%	n=2852 10,4%	24%
Wszystkie złamania	n=2852 9,3%	n=2852 12,1%	25%
n – liczba pacjentek

Trzyletnie podbadanie badania PEARL na grupie 760 pacjentek wykazało, że lazofoksyfen istotnie zwiększa gęstość tkanki kostnej już po 3 miesiącach stosowania^[19]. Badania porównawcze z raloksyfenem wykazały, że odpowiedź na leczenie osteoporozy była znacząco większa w grupie kobiet przyjmujących lazofoskyfen (zwiększenie gęstości tkanki kostnej o 3,6% w przypadku zażywania lazoksyfenu oraz o 1,7% w przypadku raloksyfenu)^[20].

Farmakokinetyka

Lazofoksyfen wchłania się powoli z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu 6 godzin maksymalne stężenie we krwi. Pokarm nie ma wpływu na farmakokinetykę leku. Preparat wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Lazofoksyfen jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie na drodze koniugacji z kwasem glukoronowym, zarówno samego leku, jak i jego hydroksylowej pochodnej, oraz przemian do metylowanych katecholi^[21]. Aktywność farmakologiczna dwóch pierwszych metabolitów jest odpowiednio 31 i 18 razy mniejsza niż lazofoksyfenu. W metabolizmie leku udział biorą izoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6 i CYP3A4/5^[22]. Okres półtrwania leku wynosi 6 dni^[23]. Lek jest wydalany głównie z kałem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów^[24]. Mniej niż 2% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z moczem^[25].

Wskazania

Lazofoksyfen wskazany jest w leczeniu osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których stwierdzono podwyższone ryzyko złamań^[26]. Lek może być stosowany w terapii długookresowej ze względu na brak szkodliwego działania na kości^[27].

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na lazofoksyfen lub jakikolwiek inny składnik preparatu.
• Pacjentki, u których w przeszłości wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak: zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żyły środkowej siatkówki.
• Pacjentki, u których występują krwawienia z dróg rodnych o niewiadomej przyczynie.
• Lek jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Ostrzeżenia specjalne

1. Podczas stosowania SERM zwiększa się ryzyko wystąpienia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lazofoksyfen należy więc stosować ostrożnie u kobiet należących do grup zwiększonego ryzyka. Zaleca się również, aby leczenie lazofoksyfenem przerwać na 3 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, po którym pacjentka będzie dłuższy czas unieruchomiona. Lekarz prowadzący leczenie powinien informować pacjentki o konieczności ruchu podczas długiej podróży.
2. U niektórych pacjentek odnotowywano nieznaczny wpływ lazofoksyfenu na błonę śluzową macicy, który objawiał się m.in. małym zwiększeniem częstości krwawień z pochwy oraz zmianami torbielowatymi^[28].
3. Lazofoksyfen nie powinien być stosowany jako lek redukujący częstość i liczbę uderzeń gorąca.
4. Lek powinien być stosowany bardzo ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
5. Istnieją ograniczone dane świadczące o tym, że u kobiet leczonych lazofoksyfenem, u których w przeszłości wystąpiła hipertrójglicerydemia spowodowana stosowaniem doustnych estrogenów, może dojść do znacznego podwyższenia poziomu trójglicerydów we krwi. U tych pacjentek należy monitorować ich stężenie we krwi.
6. Badania nad wpływem lazofoksyfenu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach, wykazały, że lek opóźnia lub zakłóca przebieg porodu, powoduje zwiększoną śmiertelność młodych podczas porodu, zmienia osiąganie etapów rozwojowych oraz hamuje wzrost^[29][30].

Interakcje

Leki indukujące CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, barbiturany, czy ziele dziurawca, obniżają stężenie lazofoksyfenu we krwi, co zmniejsza jego skuteczność.
Ketokonazol oraz paroksetyna, jako silne inhibitory izoenzymów biorących udział w metabolizmie lazofoksyfenu, zwiększają ekspozycję na ten lek odpowiednio o 20% i 35%, co jednak nie jest istotne klinicznie^[31].
Lazofoksyfen należy stosować ostrożnie u pacjentek przyjmujących jednocześnie inhibitory pompy protonowej.
Jednoczesne podawanie lazofoksyfenu i warfaryny powoduje zmniejszenie stężenia tych leków we krwi odpowiednio o 8% i 16%. Nie jest to jednak interakcja istotna klinicznie^[31].

Działania niepożądane

Większość objawów ubocznych, występujących podczas leczenia lazofoksyfenem, ma charakter łagodny i nie wymaga przerwania podawania leku. Niemniej jednak 12,9% pacjentek przyjmujących lazofoksyfen musiało zrezygnować z leczenia z powodu działań niepożądanych (badanie PEARL). Do najczęściej występujących objawów ubocznych zaliczyć można:

• uderzenia gorąca,
• zaparcia,
• zwiększoną potliwość,
• skurcze mięśni,
• polipy macicy,
• przepuklina pęcherza moczowego,
• przerost endometrium,
• upławy,
• wzrost poziomu aminotransferazy asparaginowej.

Znacznie rzadziej występują:

• kandydoza i inne zakażenia pochwy,
• zakażenia dróg moczowych,
• włókniak, mięśniak gładki macicy,
• makrocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość,
• zaburzenia metabolizmu glukozy,
• bóle głowy,
• zawał mózgowy,
• zespół niespokojnych nóg,
• suchość oka,
• częstoskurcz, kołatanie serca,
• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe,
• rzekomoalergiczny nieżyt nosa, kaszel,
• bóle brzucha, nadbrzusza i podbrzusza,
• uczucie suchości w jamie ustnej,
• wzdęcia,
• zapalenie żołądka,
• zespół jelita drażliwego,
• kamica żółciowa,
• stłuszczenie wątroby,
• skórne objawy alergiczne,
• łysienie,
• bóle kostno mięśniowe,
• zaburzenia pracy dróg moczowych i narządów rodnych,
• zwiększenie masy ciała,
• bóle w klatce piersiowej,
• obrzęk obwodowy,
• zmęczenie.

Preparaty

• Fablyn – Pfizer – tabletki powlekane 500 μg (w postaci winianu); dopuszczony do stosowania w lecznictwie 29 lutego 2009 we wszystkich krajach UE^[32].

Przypisy

1. PetrP. Lustig PetrP., LudmilaL. Hejtmankova LudmilaL., Method for the preparation of lasofoxifene [online], Patent US20100256394 [dostęp 2016-01-05]. Brak numerów stron w książce
2. Gajdos C., Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators as a new therapeutic drug group: concept to reality in a decade. „Clinical Breast Cancer”. 4 (2), s. 272–281, styczeń 2002. PMID: 11899358.
3. Rosati RL., Da Silva Jardine P., Cameron KO., Thompson DD., Ke HZ., Toler SM., Brown TA., Pan LC., Ebbinghaus CF., Reinhold AR., Elliott NC., Newhouse BN., Tjoa CM., Sweetnam PM., Cole MJ., Arriola MW., Gauthier JW., Crawford DT., Nickerson DF., Pirie CM., Qi H., Simmons HA., Tkalcevic GT. Discovery and preclinical pharmacology of a novel, potent, nonsteroidal estrogen receptor agonist/antagonist, CP-336156, a diaryltetrahydronaphthalene. „Journal of Medicinal Chemistry”. 16 (41), s. 2928–2931, lipiec 1998. DOI: 10.1021/jm980048b. PMID: 9685230.
4. Peano BJ., Crabtree JS., Komm BS., Winneker RC., Harris HA. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. „Endocrinology”. 4 (150), s. 1897–1903, kwiecień 2009. DOI: 10.1210/en.2008-1210. PMID: 19022889.
5. Tzukerman MT., Esty A., Santiso-Mere D., Danielian P., Parker MG., Stein RB., Pike JW., McDonnell DP. Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions. „Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.)”. 1 (8), s. 21–30, styczeń 1994. PMID: 8152428.
6. McDonnell DP., Wijayaratne A., Chang CY., Norris JD. Elucidation of the molecular mechanism of action of selective estrogen receptor modulators. „The American Journal of Cardiology”. 1A (90), s. 35F–43F, lipiec 2002. PMID: 12106639.
7. Cline JM., Botts S., Lees CJ., Brommage R. Effects of lasofoxifene on the uterus, vagina, and breast in ovariectomized cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). „American Journal of Obstetrics and Gynecology”. 2 (199), s. 158.e1–8, sierpień 2008. DOI: 10.1016/j.ajog.2008.02.020. PMID: 18501325.
8. Armamento-Villareal R., Sheikh S., Nawaz A., Napoli N., Mueller C., Halstead LR., Brodt MD., Silva MJ., Galbiati E., Caruso PL., Civelli M., Civitelli R. A new selective estrogen receptor modulator, CHF 4227.01, preserves bone mass and microarchitecture in ovariectomized rats. „Journal of Bone and Mineral Research: the Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research”. 12 (20), s. 2178–2188, grudzień 2005. DOI: 10.1359/JBMR.050801. PMID: 16294271.
9. Paech K., Webb P., Kuiper GG., Nilsson S., Gustafsson J., Kushner PJ., Scanlan TS. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. „Science (New York, N.Y.)”. 5331 (277), s. 1508–1510, wrzesień 1997. PMID: 9278514.
10. Webb P., Nguyen P., Kushner PJ. Differential SERM effects on corepressor binding dictate ERalpha activity in vivo. „The Journal of Biological Chemistry”. 9 (278), s. 6912–6920, luty 2003. DOI: M208501200 10.1074/jbc. M208501200. PMID: 12482846.
11. Ke HZ., Paralkar VM., Grasser WA., Crawford DT., Qi H., Simmons HA., Pirie CM., Chidsey-Frink KL., Owen TA., Smock SL., Chen HK., Jee WS., Cameron KO., Rosati RL., Brown TA., Dasilva-Jardine P., Thompson DD. Effects of CP-336,156, a new, nonsteroidal estrogen agonist/antagonist, on bone, serum cholesterol, uterus and body composition in rat models. „Endocrinology”. 4 (139), s. 2068–2076, kwiecień 1998. PMID: 9528995.
12. Vajdos FF., Hoth LR., Geoghegan KF., Simons SP., LeMotte PK., Danley DE., Ammirati MJ., Pandit J. The 2.0 A crystal structure of the ERalpha ligand-binding domain complexed with lasofoxifene. „Protein Science: a publication of the Protein Society”. 5 (16), s. 897–905, maj 2007. DOI: 10.1110/ps.062729207. PMID: 17456742.
13. Norman BH., Richardson TI., Dodge JA., Pfeifer LA., Durst GL., Wang Y., Durbin JD., Krishnan V., Dinn SR., Liu S., Reilly JE., Ryter KT. Benzopyrans as selective estrogen receptor beta agonists (SERBAs). Part 4: functionalization of the benzopyran A-ring. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 18 (17), s. 5082–5085, wrzesień 2007. DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.07.009. PMID: 17662603.
14. Gearhart MD., Holmbeck SM., Evans RM., Dyson HJ., Wright PE. Monomeric complex of human orphan estrogen related receptor-2 with DNA: a pseudo-dimer interface mediates extended half-site recognition. „Journal of Molecular Biology”. 4 (327), s. 819–832, kwiecień 2003. PMID: 12654265.
15. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie reakcje przebiegają w tetrahydrofuranie.
16. Yang X., Reinhold AR., Rosati RL., Liu KK. Enzyme-catalyzed asymmetric deacylation for the preparation of lasofoxifene (CP-336156), a selective estrogen receptor modulator. „Organic Letters”. 25 (2), s. 4025–4027, grudzień 2000. PMID: 11112634.
17. Maeda T., Ke HZ., Simmons H., Thompson D. [Lasofoxifene, a next generation estrogen receptor modulator: preclinical studies]. „Clinical calcium”. 10 (14), s. 85–93, październik 2004. PMID: 15577137.
18. Przy przedziale ufności 0,95.
19. Sato M., Grese TA., Dodge JA., Bryant HU., Turner CH. Emerging therapies for the prevention or treatment of postmenopausal osteoporosis. „Journal of Medicinal Chemistry”. 1 (42), s. 1–24, styczeń 1999. DOI: 10.1021/jm980344o. PMID: 9888829.
20. McClung MR., Siris E., Cummings S., Bolognese M., Ettinger M., Moffett A., Emkey R., Day W., Somayaji V., Lee A. Prevention of bone loss in postmenopausal women treated with lasofoxifene compared with raloxifene. „Menopause (New York, N.Y.)”. 3 (13). s. 377–386. DOI: 10.1097/01.gme.0000188736.69617.4f. PMID: 16735934.
21. Prakash C., Johnson KA., Schroeder CM., Potchoiba MJ. Metabolism, distribution, and excretion of a next generation selective estrogen receptor modulator, lasofoxifene, in rats and monkeys. „Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals”. 9 (36), s. 1753–1769, wrzesień 2008. DOI: 10.1124/dmd.108.021808. PMID: 18515329.
22. Moller RA., Fisher JM., Taylor AE., Kolluri S., Gardner MJ., Obach RS., Walsky RL. Effects of steady-state lasofoxifene on CYP2D6- and CYP2E1-mediated metabolism. „The Annals of Pharmacotherapy”. 1 (40), s. 32–37, styczeń 2006. DOI: 10.1345/aph.1G347. PMID: 16368922.
23. Gardner M., Taylor A., Wei G., Calcagni A., Duncan B., Milton A. Clinical pharmacology of multiple doses of lasofoxifene in postmenopausal women. „Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (46), s. 52–58, styczeń 2006. DOI: 10.1177/0091270005283280. PMID: 16397284.
24. Prakash C., Johnson KA., Gardner MJ. Disposition of lasofoxifene, a next-generation selective estrogen receptor modulator, in healthy male subjects. „Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals”. 7 (36), s. 1218–1226, lipiec 2008. DOI: 10.1124/dmd.108.020404. PMID: 18372400.
25. Bramson C., Ouellet D., Roman D., Randinitis E., Gardner MJ. A single-dose pharmacokinetic study of lasofoxifene in healthy volunteers and subjects with mild and moderate hepatic impairment. „Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (46), s. 29–36, styczeń 2006. DOI: 10.1177/0091270005283278. PMID: 16397281.
26. Gennari L. Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis. „Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998)”. 6 (42), s. 355–367, czerwiec 2006. DOI: 10.1358/dot.2006.42.6.973583. PMID: 16845439.
27. Ke HZ., Foley GL., Simmons HA., Shen V., Thompson DD. Long-term treatment of lasofoxifene preserves bone mass and bone strength and does not adversely affect the uterus in ovariectomized rats. „Endocrinology”. 4 (145), s. 1996–2005, kwiecień 2004. DOI: 10.1210/en.2003-1481. PMID: 14726439.
28. Wang XN., Simmons HA., Salatto CT., Cosgrove PG., Thompson DD. Lasofoxifene enhances vaginal mucus formation without causing hypertrophy and increases estrogen receptor beta and androgen receptor in rats. „Menopause (New York, N.Y.)”. 4 (13). s. 609–620. DOI: 10.1097/01.gme.0000227337.73738.c9. PMID: 16837883.
29. Ozolins TR., Gupta U. Embryo/fetal toxicity assessment of lasofoxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM), in rats and rabbits. „Birth Defects Research. Part B, Developmental and reproductive toxicology”. 3 (71), s. 161–170, czerwiec 2004. DOI: 10.1002/bdrb.20010. PMID: 15282737.
30. Terry KK., Cappon GD., Hurtt ME., Tassinari MS., Gupta U. Reproductive toxicity assessment of lasofoxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM), in female rats. „Birth Defects Research. Part B, Developmental and reproductive toxicology”. 3 (71), s. 150–160, czerwiec 2004. DOI: 10.1002/bdrb.20009. PMID: 15282736.
31. Ouellet D., Bramson C., Roman D., Remmers AE., Randinitis E., Milton A., Gardner M. Effects of three cytochrome P450 inhibitors, ketoconazole, fluconazole, and paroxetine, on the pharmacokinetics of lasofoxifene. „British Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (63), s. 59–66, styczeń 2007. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2006.02709.x. PMID: 16822276.
32. European Medicines Agency – Fablyn – rapport voor het publiek (niderl.).

Bibliografia

• Charakterystyka Produktu Leczniczego Fablyn. 24.03.2009. [dostęp 2009-05-12]. (pol.).
• Informacje o leku w serwisie FDA – plik pdf. 09.04.2008. [dostęp 2009-05-12]. (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.