バルノクタミド

バルノクタミド(Valnoctamide)は、1964年からフランスで精神安定剤、睡眠薬として用いられている物質である^[2]。バルプロ酸のプロドラッグであるバルプロミドの構造異性体であるが、バルプロミドと異なり、バルノクタミドはin vivoではバルノクト酸に変換しない^[3]。

バルノクタミド
IUPAC名 2-Ethyl-3-methylpentanamide[1]
識別情報
CAS登録番号	4171-13-5
ChemSpider	18974  8488661 2R,3S
UNII	3O25NRX9YG
EC番号	224-033-7
KEGG	D02717
MeSH	valnoctamide
ChEMBL	CHEMBL1075733
RTECS番号	YV5950000
ATC分類	N05CM13
SMILES CCC(C)C(CC)c(:[nH2]):[o] CCC(C)C(CC)C(N)=O
InChI InChI=1S/C8H17NO/c1-4-6(3)7(5-2)8(9)10/h6-7H,4-5H2,1-3H3,(H2,9,10)  Key: QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N
特性
化学式	C8H17NO
モル質量	143.23 g mol−1
外観	白色結晶
log POW	1.885
薬理学
生物学的利用能	94%
投与経路	静脈 経口
代謝	肝臓
消失半減期	10時間
危険性
GHSピクトグラム
GHSシグナルワード	WARNING
Hフレーズ	H302
EU分類	Xn
Rフレーズ	R22
半数致死量 LD50	760 mg kg-1 (oral, rat)
関連する物質
関連するアルカンアミド	バルプロミド
関連物質	2-メチルペンタン 3-メチルペンタン 3-エチルペンタン 2-エチル-1-ブタノール 2-メチルヘキサン 3-メチルヘキサン 2-メチルヘプタン 3-メチルヘプタン 2-エチルヘキサノール 2-エチルヘキサン酸
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

適応

精神安定剤の用途に加え、バルノクタミドは抗てんかん薬としても1969年から研究されてきており^[4]、2000年^[5]、2003年時点でも未だ研究されている。

2005年には、ウィンクラーらによって、神経因性疼痛の治療の研究も行われ、良い結果が得られている。有効量を摂取しても運動協調性等に与える影響は最小限で、ガバペンチンと同等の効果が得られた^[6]。

RH Belmaker、Yuly Bersudsky、Alex Mishoryは、より高い催奇性を持つバルプロ酸及びその塩に対する代用として、躁病の予防に対する臨床研究を行った^[7]。

副作用

バルノクタミドに重篤な副作用はないが、眠気やわずかな運動障害が報告されている。

相互作用

バルノクタミドは、エポキシドヒドロラーゼを阻害することで、カルバマゼピンの活性代謝産物であるカルバマゼピン-10,11-エポキシド、の血清中濃度を、時に毒性のあるレベルまで上昇させることが知られている^[8]。

化学

バルノクタミドは、4つの立体異性体のラセミ体であり^[9]、4つ全てがてんかんの動物モデルでバルプロ酸より高い効果を示し、またそのうちの1つ([2S,3S]-型)は、2003年8月にIsoherranenらによって鎮痙剤の有力な候補とされた^[10]。

出典

1. “valnoctamide - Compound Summary”. PubChem Compound. USA: National Center for Biotechnology Information (26 March 2005). 20 February 2012閲覧。
2. Harl, F. M. (March 1964). “[Clinical Study Of Valnoctamide On 70 Neuropsychiatric Clinic Patients Undergoing Ambulatory Treatment]” (French). La Presse Medicale 72: 753-754. PMID 14119722.
3. Haj-Yehia, Abdullah; Meir Bialer (August 1989). “Structure-pharmacokinetic relationships in a series of valpromide derivatives with antiepileptic activity”. Pharmaceutical Research 6 (8): 683-689. doi:10.1023/A:1015934321764. PMID 2510141.
4. Mattos Nda, S. (May 1969). “[Use of Valnoctamide (nirvanil) in oligophrenic erethics and epileptics]” (Portuguese). Hospital (Rio J) 75 (5): 1701-1704. PMID 5306499.
5. Lindekens, H.; Ilse Smolders, Ghous M. Khan, Meir Bialer, Guy Ebinger, and Yvette Michotte (November 2000). “In vivo study of the effect of valpromide and valnoctamide in the pilocarpine rat model of focal epilepsy”. Pharmaceutical Research 17 (11): 1408-1413. doi:10.1023/A:1007559208599. PMID 11205735.
6. Winkler, Ilan; Simcha Blotnik, Jakob Shimshoni, Boris Yagen, Marshall Devor, and Meir Bialer (September 2005). “Efficacy of antiepileptic isomers of valproic acid and valpromide in a rat model of neuropathic pain”. British Journal of Pharmacology 146 (2): 198-208. doi:10.1038/sj.bjp.0706310. PMC 1576263. PMID 15997234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1576263/.
7. RH Belmaker, Yuly Bersudsky, Alex Mishory and Beersheva Mental Health Center (2005年). “Valnoctamide in Mania”. ClinicalTrials.gov. United States National Institutes of Health. 25 February 2006閲覧。
8. Pisani, F; Fazio, A; Artesi, C; Oteri, G; Spina, E; Tomson, T; Perucca, E (1992). “Impairment of carbamazepine-10, 11-epoxide elimination by valnoctamide, a valpromide isomer, in healthy subjects”. British Journal of Clinical Pharmacology 34 (1): 85-87. doi:10.1111/j.1365-2125.1992.tb04114.x. PMC 1381382. PMID 1352988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1381382/.
9. Shimon Barel, Boris Yagen, Volker Schurig, Stephan Sobak, Francesco Pisani, Emilio Perucca and Meir Bialer. Stereoselective pharmacokinetic analysis of valnoctamide in healthy subjects and in patients with epilepsy. Clinical Pharmacology & Therapeutics 61, 442-449 (April 1997) doi:10.1016/S0009-9236(97)90194-6
10. Isoherranen, Nina; H. Steve White, Brian D. Klein, Michael Roeder, Jose H. Woodhead, Volker Schurig, Boris Yagen, Meir Bialer (August 2003). “Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of (2S,3S)-valnoctamide and its stereoisomer (2R,3S)-valnoctamide in rodent models of epilepsy”. Pharmaceutical Research 8 (8): 1293-1301. doi:10.1023/A:1025069519218. PMID 12948028.