BRD4

BRD4（bromodomain containing 4）は、ヒトではBRD4遺伝子にコードされるタンパク質である^[5][6]。

BRD4
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2I8N, 2LSP, 2MJV, 2OSS, 2OUO, 2YEL, 2YEM, 3MXF, 3P5O, 3SVF, 3SVG, 3U5J, 3U5K, 3U5L, 3UVW, 3UVX, 3UVY, 3UW9, 3ZYU, 4A9L, 4BJX, 4BW1, 4BW2, 4BW3, 4BW4, 4C66, 4C67, 4CFK, 4CFL, 4CL9, 4CLB, 4DON, 4E96, 4F3I, 4GPJ, 4HBV, 4HBW, 4HBX, 4HBY, 4HXK, 4HXL, 4HXM, 4HXN, 4HXO, 4HXP, 4HXR, 4HXS, 4IOO, 4IOQ, 4IOR, 4J0R, 4J0S, 4J3I, 4KV1, 4KV4, 4LR6, 4LRG, 4LYI, 4LYS, 4LYW, 4LZR, 4LZS, 4MEN, 4MEO, 4MEP, 4MEQ, 4MR3, 4MR4, 4NQM, 4NR8, 4NUC, 4NUD, 4NUE, 4O70, 4O71, 4O72, 4O74, 4O75, 4O76, 4O77, 4O78, 4O7A, 4O7B, 4O7C, 4O7E, 4O7F, 4OGI, 4OGJ, 4PCE, 4PCI, 4PS5, 4QB3, 4QR3, 4QR4, 4QR5, 4QZS, 4UIX, 4UIZ, 4UYD, 4WIV, 4XY9, 4XYA, 4Z1Q, 4Z1S, 4Z93, 5A5S, 5A85, 5BT4, 5D3T, 5D3S, 5D3H, 5D3J, 5CTL, 4WHW, 5D3R, 4X2I, 5CPE, 5CRZ, 4YH3, 4ZC9, 5EI4, 5D3P, 5CQT, 5D3L, 5EIS, 5CRM, 5D0C, 5EGU, 5CP5, 5D25, 5CY9, 5COI, 5D26, 4YH4, 5CS8, 5ACY, 5DX4, 5D24, 5HM0, 5HLS, 2N3K, 5JWM, 5DLX, 2NCZ, 2NNU, 5DW2, 2ND1, 4ZW1, 5CFW, 2ND0, 5DLZ
識別子
記号	BRD4, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, bromodomain containing 4
外部ID	OMIM: 608749 MGI: 1888520 HomoloGene: 137685 GeneCards: BRD4
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 19番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 15,235,519 bp[1] 終点 15,332,545 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 17番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 32,196,274 bp[2] 終点 32,284,722 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • p53結合 • クロマチン結合 • 血漿タンパク結合 • lysine-acetylated histone binding • RNA polymerase II complex binding • RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity • 酵素結合 • RNA polymerase II C-terminal domain binding • P-TEFb complex binding 細胞の構成要素 • 核質 • 染色体 • condensed nuclear chromosome • 細胞核 • 細胞質基質 生物学的プロセス • クロマチンリモデリング • regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of DNA damage checkpoint • regulation of transcription involved in G1/S transition of mitotic cell cycle • transcription, DNA-templated • cellular response to DNA damage stimulus • regulation of inflammatory response • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle • regulation of phosphorylation of RNA polymerase II C-terminal domain • viral process • positive regulation of transcription elongation from RNA polymerase II promoter • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • chromatin organization • タンパク質リン酸化 • positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of histone H3-K36 trimethylation 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	23476	57261
Ensembl	ENSG00000141867	ENSMUSG00000024002
UniProt	O60885,M0QYW0	Q9ESU6
RefSeq (mRNA)	NM_014299 NM_058243 NM_001330384 NM_001379291 NM_001379292	NM_001286630 NM_020508 NM_198094
RefSeq (タンパク質)	NP_001317313 NP_055114 NP_490597 NP_001366220 NP_001366221	NP_001273559 NP_065254 NP_932762
場所 (UCSC)	Chr 19: 15.24 – 15.33 Mb	Chr 19: 32.2 – 32.28 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

BRD4はBET（bromodomain and extraterminal domain）ファミリーの一員であり、このファミリーには他にBRD2（英語版）、BRD3（英語版）、BRDT（英語版）が含まれる^[7]。BRD4はBETファミリーの他のメンバーと同様に、アセチル化されたリジン残基を認識する2つのブロモドメインを持つ^[8]。BRD4には伸びたC末端ドメインも存在し、この領域に関してはBETファミリーの他のメンバーとの配列相同性はほとんど見られない^[7]。

構造

BRD4はBD1、BD2と呼ばれる2つのブロモドメインが存在し、これらは2つのループで連結された4本のαヘリックスから構成される^[9]。ET（extraterminal）ドメイン構造は3本のαヘリックスと1つのループから構成される^[10]。BRD4のC末端ドメインは転写伸長因子P-TEFbやRNAポリメラーゼIIとの相互作用を介して遺伝子の転写を促進する^[11][12][13]。

機能

BRD4タンパク質は、有糸分裂時に染色体に結合しているマウスMCAPタンパク質や、ヒトのセリン/スレオニンキナーゼBRD2（RING3）と相同である。これらのタンパク質には、クロマチンへの標的化に関与していると考えられる保存性配列モチーフである、2つのブロモドメインが含まれている。BRD4遺伝子はNUT正中線癌（英語版）を特徴づける、t(15;19)(q13;p13.1)転座の19番染色体（英語版）上の標的となっていることが示唆されている。この遺伝子には2つの選択的スプライシングバリアントが記載されている^[6]。

がんにおける役割

NUT正中線癌の症例の大部分は、BRD4遺伝子のNUT（英語版）遺伝子への転座が関係している^[14]。BRD4は、Mycのほか、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など血液のがんにおける腫瘍のドライバー遺伝子の発現に必要とされることが多い^[15]。

BRD4はBET阻害剤の主要な標的であり^[15][16]、現在臨床試験による評価が行われている。

相互作用

特筆すべきものとしては、BRD4はPID（P-TEFb interaction domain）を介したP-TEFbとの相互作用が挙げられし、P-TEFbのキナーゼ活性を刺激して、RNAポリメラーゼIIのCTDのリン酸化を刺激する^[17][18]。

BRD4はGATA1（英語版）^[19]、JMJD6（英語版）^[20]、RFC1（英語版）^[21]、RFC2（英語版）^[21]、RFC3（英語版）^[21]、RFC4（英語版）^[21]、RFC5（英語版）^[21]と相互作用することが示されている。

BRD4はジアセチル化されたTwist（英語版）タンパク質への結合への関与も示唆されており、この相互作用を破壊することでbasal-like乳癌の形成が抑制されることが示されている^[22]。

BRD4はMS417など多くの阻害剤と相互作用することが示されており、MS417によるBRD4の阻害はHIV関連腎症（英語版）でみられるNF-κB活性をダウンレギュレーションすることが示されている^[23]。BRD4はアパベタロン（英語版）（RVX-208）とも相互作用し^[24]、アテローム性動脈硬化や心血管疾患の治療への利用に対する評価が進行している。