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Le tionammidi (o tioammidi) sono una classe di composti organici solforati di struttura analoga alle ammidi, ma con il carbonile (>C=O) rimpiazzato dal tiocarbonile (>C=S)[1] e hanno quindi formula di struttura generale R1−C(=S)−NR2R3, dove R1, R2 e R3 sono atomi di idrogeno oppure alchili o arili, eventualmente a loro volta sostituiti. La presenza del gruppo amminico, tramite la coppia solitaria su N, entra in risonanza con quello tiocarbonilico stabilizzandolo e infatti le tionammidi sono composti generalmente stabili, a differenza di tioaldeidi e tiochetoni, soggetti a facile oligomerizzazione o polimerizzazione, ma anche in parte degli esteri degli acidi tioncarbossilici [RC(=S)OR'].[2][3]
Le tionammidi sono per molti versi simili alle ammidi ma mostrano un maggior carattere di legame multiplo nell legame C–N, il che comporta una barriera più alta per la rotazione attorno ad esso del gruppo amminico −NR2R3.[4] La più semplice tionammide è la tioformammide [H−C(=S)−NH2], sebbene non sia un composto sufficientemente ben caratterizzato.[5] Una tra le più note tionammidi è la tioacetammide, CH3−C(=S)−NH2, che viene usata principalmente come sorgente di ioni solfuro[6] e come prodotto di partenza per la sintesi di eterocicli solforati, in particolare tiazoli.[7] Dal punto di vista farmacologico le tionammidi e le affini tiouree inibiscono la funzione tiroidea.
Fa parte di questo gruppo anche l'erbicida clortiamide (2,6-Diclorotiobenzammide, C7H5Cl2NS).[8]
Le tionammidi, salvo per la eventuale presenza di sostituenti particolarmente ingombranti, sono molecole generalmente planari,[9] perché è planare il suo gruppo funzionale −C(=S)−N<. Le tionammidi, come anche le ammidi, sono ibridi di risonanza tra due forme limite:
- R−C(=S)−NR2 ↔ R−C(−S−)=+NR2
dove la seconda forma, che ha una separazione di carica di tipo sfavorevole (S è meno elettronegativo di N), dovrebbe avere meno peso nell'ibrido[10] ma, in ogni caso, la sua presenza comporta un certo carattere di doppio legame tra C e N.
Inoltre, le tionammidi con il gruppo -NH2 o -NHR in soluzione vanno soggette a un equilibrio di tautomeria prototropica, equilibrio che non è sostanzialmente diverso da quello della tautomeria cheto-enolica:
- R−C(=S)−NH2 (tionammide) ⇄ R−C(−SH)=NH (tiolimmide)
In fase gassosa la forma tionica è largamente prevalente su quella tiolica, la differenza di energia tra i tautomeri è grande, dell'ordine delle 10 kcal/mol (~40 kJ/mol).[11][12]In soluzione, almeno per le tioammidi più semplici si trova che l'equilibrio è fortemente spostato a sinistra, nonostante che un legame C=S, per la difficoltà degli atomi della terza riga a formare legami π, sia più debole di un legame C=N. Tuttavia, questo equilibrio è stato indagato e in effetti per la tioacetammide si è trovato che la costante K vale 10−8,6±0,2.[13]
Il metodo più comune per la sintesi delle tionammidi si basa sulla reazione di un nitrile con idrogeno solforato sotto pressione:[14]
In presenza di trietilammina, la sintesi procede bene anche senza alzare molto la pressione. Tuttavia, questo metodo può essere utilizzato solo per ottenere tioammidi che hanno il gruppo -NH2 non sostituito. Per sintetizzare tioammidi N-sostituite, o N,N-disostituite, si parte dalle corrispondenti ammidi facendole reagire con il reagente di Lawesson[15] o il pentasolfuro di fosforo[16][17][18] in un solvente inerte, i quali reagenti effettuano la conversione del carbonile in tiocarbonile:
Diverse tionammidi e tiouree variamente sostituite sono una classe di farmaci usati per controllare la tireotossicosi. Alcune di esse sono il Mercaptometilimidazolo commercialmente tapazole, il carbimazolo commercialmente neomercazole, la tiourea e il propiltiouracile o propicyl. Vengono usati nei casi di ipertiroidismo in farmacologia umana e veterinaria.[19][20][21]
Sono molecole che inibiscono l'enzima Tiroide perossidasi nella tiroide, riducendo la sintesi di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), bloccando così l'assorbimento di iodotirosine dalla colloide. Bloccano anche il rilascio di iodio dall'ormone periferico. Gli effetti massimi si verificano solo dopo un mese, poiché l'esaurimento dell'ormone è causato dalla ridotta sintesi, cosa che è un processo lento.
Poiché le tioammidi possono penetrare nella barriera placentare, si consiglia cautela quando vengono utilizzate durante la gravidanza. Il 10% dei pazienti riporta eruzioni cutanee (come macule e papule), orticaria, dermatite, febbre e artralgia. Lo 0,03% di tutti i pazienti sviluppa agranulocitosi, anemia aplastica rari ma gravi effetti avversi.[22]
Hanno utilizzo in medicina umana: il metimazolo, carbimazolo (convertito in vivo in metimazolo) e propiltiouracile.
Effetti collaterali
Le tionamidi hanno effetti collaterali comuni, per la loro azione extratiroidea, quando usate per il trattamento delle tireotossicosi, quali:[21]
- Agranulocitosi
- Anemia aplastica
- Anosmia
- Colestasi
- Disgeusia
- Disosmia
- Epatopatie
- Gastrite
- Porpora
- ulcere gastriche
Inoltre, inibiscono la lattoperossidasi enzima antibatterico delle mucose.
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