Reazione di accoppiamento di Hiyama

La reazione di accoppiamento di Hiyama è una reazione di accoppiamento (cross-coupling) degli organosilani con gli alogenuri organici, catalizzata da palladio. Viene impiegata in chimica organica per formare nuovi legami carbonio-carboni e fu scoperta nel 1988 da Tamejiro Hiyama e Yasuo Hatanaka.^[1] Oggi è una tecnica molto utile per la sintesi di vari prodotti naturali.^[2]

${\displaystyle {\ce {R-SiR''_{3}+R'-X->[\mathrm {F^{-}} ][{\text{Pd cat.}}]R-R'}}}$

• ${\displaystyle {\ce {R}}}$: arilico, alchenilico o alchinilico
• ${\displaystyle {\ce {R'}}}$: arilico, alchenilico, alchinilico o alchilico
• ${\displaystyle {\ce {R''}}}$: Cl, F or alchile
• ${\displaystyle {\ce {X}}}$: Cl, Br, I oppure OTf

A differenza della reazione di Stille, quella di Hiyama ha il vantaggio di non adoperare composti tossici a base di stagno.^[3][4]

Storia

La reazione di Hiyama fu sviluppata per aggirare gli ostacoli incontrati nell'impiego di altri reagenti organometallici. A rendersi conto della reattività dell'organo-silicio non fu per primo Hiyama, come si potrebbe pensare, bensì Kumada, che aveva riportato una reazione di accoppiamento in cui si impiegavano reattivi organo-fluoro-silicati.^[5]

La reazione con composti di organo-silicio che fu studiata prima della scoperta fatta da Hiyama.^[5]

In seguito Hiyama, approfondendo questi studi, scoprì che gli organosilani hanno una certa reattività quando attivati da atomi di fluoro.^[6][7] Questa reattività, combinata con sali di palladio, portava alla formazione di un legame carbonio-carbonio con un carbonio elettrofilo, tipo quello di un alogenuro organico. I composti di organo-silicio sono inattivi, specie se paragonati ad altri comuni reattivi organometallici, quali i reattivi magnesiaci (di Grignard) e quelli di organo-rame, che sono poco chemoselettivi e noti per l'eccessiva reattività che può distruggere i gruppi funzionali su entrambi i partner della reazione.

Altri composti organometallici a base di zinco, stagno e boro presentano problematiche minori riguardo alla reattività, ma hanno altri problemi. Per esempio, gli organo-zinco sono sensibili all'umidità, gli organo-stagno sono tossici mentre i composti di organo-boro non si preparano facilmente, motivo per cui sono costosi e poco stabili. Gli organosilani, invece, sono composti che si preparano agilmente e che, per attivazione con fluoro o una base, possono reagire con gli alogenuri organici per formare nuovi C-C in una maniera chemoselettiva e regioselettiva.

Il primo esempio di utilizzo di questa reazione riguardava l'accoppiamento tra nucleofili di organo-silicio ed elettrofili (alogenuri organici) in presenza di palladio.^[1]

Fin dalla sua diffusione, la reazione ha attirato l'attenzione dei chimici organici, volti a trovare nuovi metodi per non impiegare fluoro nel processo.

Per velocizzare la reazione, oltre al fluoro sono state impiegate anche tecniche a base di microonde.^[3]

Meccanismo

L'organo-silano è attivato con fluoro (in forma di un sale come TBAF o TASF) oppure una base per formare un centro silicico pentavalente che è abbastanza labile da permettere la rottura di un legame C-Si durante la fase di transmetallazione.^[8] Lo schema generale di formazione di questo intermedio è mostrato qua sotto ed è un passaggio che avviene in-situ.

Il meccanismo dell'accoppiamento di Hiyama segue un ciclo catalitico, in cui abbiamo:^[9]

• A) Addizione ossidativa, in cui un alogenuro si addiziona al palladio ossidando il metallo da Pd (0) a Pd (II);
• B) Transmetallazione, in cui il C-Si si rompe e un secondo frammento di carbonio si lega al Pd;
• C) Eliminazione riduttiva in cui si forma il legame C-C desiderato e il palladio ritorna al suo stato di ossidazione zero per far ripartire il ciclo daccapo.

The Catalytic Cycle of the Hiyama coupling

Obiettivo e limiti

Obiettivo

La reazione di accoppiamento di Hiyama può essere applicata per formare legami C_sp2-C_sp2 (tipo arile-arile) così come legami C_sp2-C_sp3 (ad esempio arile-alchile).

Rese di reazione buone si ottengono per accoppiamenti di alogenuri arilici, vinilici e allilici con organo-ioduri.

Ulteriori studi sono stati condotti da Scott E. Denmark.^[10]

L'accoppiamento di Hiyama in forma di reazione di accoppiamento e ciclizzazione.^[10]

L'accoppiamento di alogenuri alchilici con organo-alogeno-silani come alternativa ai semplici organosilani è un'altra variante della reazione classica.

Gli organo-cloro-silani consento accoppiamenti con i cloruri arilici, che sono abbondanti ed in genere più economici degli ioduri arilici.^[11] Un catalizzatore di nichel consente l'accesso a nuove reattività degli organotrifluorosilani, come riportato da GC Fu ed altri autori.^[12] Gli alogenuri alchilici secondari funzionano bene in questo modo, dando buone rese.^[13]

The Nickel-catalyzed Hiyama coupling as discovered by GC Fu et al.

Limiti

La reazione di Hiyama è limitata dalla richiesta di fluoro per attivare il reagente di organo-silicio. L'addizione di fluoro rompe un qualsiasi gruppo protettore a base di silicio (come i silil-eteri^[14]) che sono spesso impiegati nella sintesi organica. Il fluoro è inoltre basico, per cui i gruppi protettori sensibili alle basi, i protoni acidi e i gruppi funzionali in generale potrebbero risentire della presenza di questo ione. La maggior parte della ricerca attuale è concentrata sul trovare una reazione che aggiri il problema.

Varianti

Un'alternativa prevede l'impiego di silaciclobutano e fluoro.^[15]

^[15]

Accoppiamenti senza il fluoro

Usando organoclorosilani, Hiyama trovò che un accoppiamento può avvenire usando NaOH come attivatore basico.^[16] In altri studi si è usata persino l'acqua^[17][18]

Reazione promossa da NaOH^[16]

Un'altra classe di reazioni senza fluoro vede l'uso di un acido di Lewis che richiede poi l'uso di basi come K3PO4^[19][20][21] Sono stati studiati anche esempi in cui si ha l'addizione di rame come co-catalizzatore insieme al palladio.^[20][21]

Accoppiamento di Hiyama con rame come co-catalizzatore^[19]

Reazione di accoppiamento di Hiyama-Denmark

La reazione di Hiyama-Denmark è una modifica apportata alla reazione originale e non richiede l'uso di fluoro. Lo schema generale è riportato di seguito, dove si vede l'impiego di una Base di Brønsted come agente attivante (al posto del fluoro).^[2]

General scheme of the Hiyama–Denmark coupling

Questo è un esempio specifico di quanto detto sopra. Se avessimo usato il fluoro, il terz-butildimetilsilil-etere (TBS) si sarebbe probabilmente rotto.^[22]

Esempio di reazione senza additivi al fluoro^[22]

Meccanismo della reazione di Hiyama-Denmark

^[2]

Catalytic cycle of the Hiyama–Denmark coupling