Melissa Sue Anderson è nata il 26 settembre 1962 a Berkeley, California,[1] da James e Marion Anderson.[2] Ha una sorella maggiore, Maureen, di dodici anni più grande di lei.[2] Quando Melissa aveva sette anni, si trasferì con la famiglia dalla San Francisco Bay Area a Los Angeles.[2] I suoi genitori divorziarono quando aveva tredici anni, e in seguito è stata cresciuta dalla madre.[2]
La carriera della Anderson nel mondo dello spettacolo cominciò quando un'insegnante di danza invitò i suoi genitori a trovarle un agente.[3] Dopo essere apparsa in alcuni spot pubblicitari per la Mattel e la Sears,[2] cominciò ad essere selezionata per interpretare ruoli televisivi. La sua prima apparizione avvenne in un episodio del 1972 di Vita da strega. Nello stesso anno interpretò la parte di Millicent in un episodio di La famiglia Brady e apparve in una puntata di Shaft[2].
La casa nella prateria
All'età di undici anni, ottenne il ruolo di Mary Ingalls in La casa nella prateria, che ricoprì per ben otto stagioni, dal 1974 al 1981. Nel 1976, lo stesso Michael Landon le chiese di interpretare il ruolo di Nancy Rizzi, la prima ragazza di John Curtis (interpretato da Lance Kerwin), nel film autobiografico In corsa verso la vita (The Loneliest Runner)[4]. Nel 1977, interpretò ancora il medesimo ruolo nella prima puntata della serie James. Nel 1978, la Anderson ottenne una candidatura ai Primetime Emmy Award nella categoria "migliore attrice protagonista in una serie drammatica" per il suo ruolo ne La casa nella prateria, e vinse l'Emmy Award per la sua interpretazione in ABC Afterschool Specials nel 1979. Nello stesso anno vestì i panni di Dana Lee Gilbert nel film televisivo della CBSSurvival of Dana. Nel 1980, vinse il premio spagnolo TP de Oro come "migliore attrice straniera" per il suo ruolo in La casa nella prateria. Nel 1981, ottenne una candidatura allo Young Artist Award per la sua interpretazione nel film horror canadese Compleanno di sangue.[5].
Durante tutto il periodo de La casa nella prateria, l'attrice non intraprese rapporti informali e cordiali di amicizia con il resto del cast degli attori, soprattutto con la sorella nella finzione, l'attrice Melissa Gilbert. Questi ultimi, in seguito, raccontarono, infatti, più o meno la stessa versione, ovvero che la Anderson, durante le giornate di registrazione, rimaneva pressoché fredda e distaccata nei rapporti con loro, poiché subiva una certa iperprotettività da parte della madre[6][7].