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Jerry O'Connell nel 2019
Debutta a 11 anni, nel 1986, interpretando Vern Tessio nel film Stand by Me - Ricordo di un'estate e successivamente recita da protagonista in diverse serie televisive e presta la voce al personaggio di Superman in vari cartoni animati destinati al cinema e alla televisione e al comandante Jack Ransom nella serie animata Star Trek: Lower Decks.
O'Connell nasce a Manhattan, distretto di New York, primogenito dei due figli di Michael O'Connell, un dirigente presso un'agenzia pubblicitaria statunitense di origini irlandesi, e di Linda Witkowski, un'insegnante d'arte statunitense di origini per metà polacche e per metà italiane.[1][2] O'Connell inizia la sua carriera d'attore molto presto: viene convinto a tentare la strada della recitazione da suo cugino Robert O'Connell di Copiague (NY). Jerry inizia con dei piccoli spot pubblicitari e fa il suo debutto cinematografico a undici anni nel film Stand by Me - Ricordo di un'estate di Rob Reiner dove interpreta la parte di Vern Tessio. Nel 1988, ancora adolescente, Jerry interpreta il suo primo ruolo di successo in televisione, quello di Andrew Clements nella serie Il mio amico Ultraman che dura ben tre anni. Nel frattempo continua gli studi a New York dove lascerà gli studi nel 1995 dopo appena un anno di università.
Durante una vacanza estiva dalla New York University, Jerry recita nel film La troviamo a Beverly Hills con le allora star di Beverly Hills 90210, Jason Priestley e Gabriel Olds. Nel 1992 partecipa a una brevissima sit-com della ABC, intitolata Camp Wilder, al fianco di Jay Mohr e Hilary Swank. Nel 1995, durante il suo primo anno di università, Jerry fa un provino per l'episodio pilota di una nuova serie televisiva: I viaggiatori. Il ruolo di Quinn Mallory nella serie è molto importante per la carriera di Jerry. La serie va avanti per tre anni sulla Fox e per altri due su Sci-Fi Channel e O'Connell ne scrive e dirige parecchi episodi, diventandone addirittura produttore esecutivo durante la quinta e ultima stagione.
Jerry interpreta il ruolo del detective Woody Hoyt nella serie televisiva Crossing Jordan dal 2002 al 2007, che lo porta a partecipare, sempre nello stesso ruolo, anche a qualche episodio di Las Vegas. Dopo la chiusura di Crossing Jordan, Jerry non ha molta fortuna in televisione, lavorando in due sit-com rivelatesi dei flop commerciali: Carpoolers e Do Not Disturb, andate in onda rispettivamente su ABC e su FOX e chiuse entrambe dopo soli 13 episodi prodotti. Partecipa al video del singolo Heartbreaker di Mariah Carey. Gira un video di una parodia di Tom Cruise in collaborazione con il collega e amico Jerry Minor, con il quale aveva precedentemente lavorato nella serie televisiva Carpoolers.
Dal 2016 presta la voce al personaggio di Superman in vari cartoni animati destinati al cinema e alla televisione, produzioni nelle quali dal 2018 è affiancato dalla moglie Rebecca Romijn che presta la voce a Lois Lane.
Nel 2018 interpreta la parte di George Cooper, Jr., fratello maggiore di Sheldon Cooper, soprannominato "Re degli pneumatici", in tre episodi della dodicesima stagione della serie televisiva The Big Bang Theory. Nel 2020 entra a far parte del cast di doppiatori della serie animata di fantascienza Star Trek: Lower Decks del franchise di Star Trek, in cui presta la voce al personaggio del comandante Jack Ransom, secondo ufficiale dell'astronave USS Cerritos, agli ordini del capitano Freeman.
Nel settembre del 2005 annuncia il suo fidanzamento con Rebecca Romijn, che sposa il 14 luglio 2007. Il 28 dicembre 2008 la coppia ha due gemelle, Dolly Rebecca Rose e Charlie Tamara Tulip. I nomi sono ispirati a Dolly Parton (della quale la Romijn è una grande fan) e al fratello di Jerry, Charlie.
