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peptidi rilasciati da neuroni come messaggeri intercellulari Da Wikipedia, l'enciclopedia libera
I neuropeptidi sono messaggeri chimici costituiti da piccole catene di amminoacidi che vengono sintetizzate e rilasciate dai neuroni. I neuropeptidi in genere si legano ai recettori accoppiati a proteine G (GPCR) per modulare l'attività neurale e altri tessuti come l'intestino, i muscoli e il cuore.
Esistono oltre 100 neuropeptidi conosciuti, che rappresentano la classe più ampia e diversificata di molecole di segnalazione nel sistema nervoso. I neuropeptidi sono sintetizzati da grandi proteine precorritrici che vengono scisse e trasformate in modo post-traduzionale, quindi confezionate in vescicole centrali dense. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi e neurotrasmettitori in un singolo neurone, producendo una moltitudine di effetti. Una volta rilasciati, i neuropeptidi possono diffondersi ampiamente per influenzare un'ampia gamma di bersagli.
I neuropeptidi sono sintetizzati da grandi proteine precorritrici inattive chiamate prepropeptidi.[1] I prepropeptidi contengono sequenze di una famiglia di peptidi distinti e spesso contengono copie ripetute degli stessi peptidi, a seconda dell'organismo.[2] Oltre alle sequenze peptidiche precorritrici, i prepropeptidi contengono anche un segnale peptide, peptidi spaziatori e siti di scissione.[3] La sequenza segnale peptidica guida la proteina alla via secretoria, a partire dal reticolo endoplasmatico. La sequenza segnale peptidica viene rimossa nel reticolo endoplasmatico, producendo un propeptide che viaggia verso l'apparato del Golgi dove viene scisso proteoliticamente e trasformato in più peptidi. I peptidi sono confezionati in dense vescicole centrali, dove possono verificarsi ulteriori scissioni ed elaborazioni, come l'ammidazione C-terminale. Le vescicole del nucleo denso vengono trasportate attraverso il neurone e possono rilasciare peptidi nella fessura sinaptica, nel corpo cellulare e lungo l'assone.[1][4][5][6]
I neuropeptidi vengono rilasciati dalle vescicole del nucleo denso dopo la depolarizzazione della cellula. Alcune prove mostrano che i neuropeptidi vengono rilasciati dopo lo sparo o esplosione ad alta frequenza, distinguendo la vescicola del nucleo denso dal rilascio della vescicola sinaptica.[4] I neuropeptidi utilizzano la trasmissione del volume e non vengono ricaptati rapidamente, consentendo la diffusione su vaste aree (da nm a mm) per raggiungere gli obiettivi. Quasi tutti i neuropeptidi si legano ai GPCR, inducendo cascate di secondi messaggeri a modulare l'attività neurale su scale temporali lunghe.[1][4][5]
L'espressione dei neuropeptidi nel sistema nervoso è diversa. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi e neurotrasmettitori, producendo una varietà di effetti a seconda della combinazione di rilascio.[5][7] Ad esempio, il peptide intestinale vasoattivo viene tipicamente rilasciato insieme all'acetilcolina.[8] Anche il rilascio di neuropeptidi può essere specifico. Nelle larve di Drosophila, ad esempio, l'ormone di eclosione è espresso in due soli neuroni.[6]
Il primo neuropeptide, la sostanza P, fu scoperto da Ulf von Euler e John Gaddum nel 1931.[4][9] All'inizio del 1900, i messaggeri chimici venivano estratti grossolanamente da cervelli e tessuti di animali interi e studiati per i loro effetti fisiologici. Nel tentativo di isolare e studiare l'acetilcolina, von Euler e Gaddum ricavarono un estratto in polvere grezza dall'intero cervello e intestino di equini e scoprirono che induceva contrazioni muscolari e abbassamento della pressione sanguigna. Gli effetti non sono aboliti dall'atropina e quindi non possono essere attribuiti esclusivamente all'acetilcolina.[9][10] La sostanza P è stata purificata e sequenziata per la prima volta nel 1971 da Michael Chang e Susan Leeman, rivelando la sua catena peptidica di 11 amminoacidi.[10] Metodi simili furono usati per identificare altri neuropeptidi all'inizio degli anni 1950, come la vasopressina e l'ossitocina.[11][12]
Negli insetti, la proctolina è stato il primo neuropeptide ad essere isolato e sequenziato.[13][14] Nel 1975, Alvin Starratt e Brian Brown estrassero il pentapeptide dai muscoli dell'intestino posteriore dello scarafaggio e scoprirono che la sua applicazione migliorava le contrazioni muscolari. Mentre Starratt e Brown inizialmente pensavano alla proctolina come a un neurotrasmettitore eccitatorio, la proctolina è stata successivamente confermata come un peptide neuromodulatore.[15]
Il termine "neuropeptide" è stato utilizzato per la prima volta negli anni 1970 da David de Wied, che ha studiato gli effetti degli ormoni peptidici ACTH, MSH e vasopressina sull'apprendimento e sulla memoria.[16]
La maggior parte dei neuropeptidi agisce sui recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). I neuropeptidi-GPCR si dividono in due famiglie: la classe della rodopsina e la secretina.[17] La maggior parte dei peptidi attiva un singolo GPCR, mentre alcuni attivano più GPCR (es AstA, AstC, DTK).[7] Le relazioni di legame peptide-GPCR sono altamente conservate negli animali. A parte le relazioni strutturali conservate, alcune funzioni del peptide-GPCR sono conservate anche in tutto il regno animale. Ad esempio, la segnalazione del neuropeptide F/neuropeptide Y è strutturalmente e funzionalmente conservata tra insetti e mammiferi.[7]
Sebbene i peptidi colpiscano principalmente i recettori metabotropici, ci sono alcune prove che i neuropeptidi si legano ad altri bersagli recettoriali. Nelle lumache e nell'Hydra sono stati trovati canali ionici dipendenti dai peptidi (canali del sodio dipendenti dalla FMRFamide).[18] Altri esempi di target non GPCR includono: peptidi insulino-simili e recettori tirosin-chinasi in Drosophila e peptide natriuretico atriale e ormone di eclosione con recettori della guanilil ciclasi legati alla membrana nei mammiferi e negli insetti.[19]
I neuropeptidi sono messaggeri chimici antichi e molto diversi. A causa della loro natura modulatoria e diffusiva, possono agire su più scale temporali e spaziali. Di seguito sono riportati alcuni esempi di azioni neuropeptidi:
I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori e neuropeptidi per modulare l'attività sinaptica. Le vescicole sinaptiche e le vescicole del nucleo denso possono avere proprietà di attivazione differenziale per il rilascio, risultando in combinazioni di corilascio dipendenti dal contesto.[20][21][22] Ad esempio, i motoneuroni degli insetti sono glutamatergici e alcuni contengono vescicole centrali dense con proctolina. All'attivazione a bassa frequenza, viene rilasciato solo il glutammato, producendo un'eccitazione rapida del muscolo. All'attivazione ad alta frequenza, tuttavia, le vescicole centrali dense rilasciano proctolina, inducendo contrazioni prolungate.[23] Pertanto, il rilascio di neuropeptidi può essere messo a punto per modulare l'attività sinaptica in determinati contesti.
Alcune regioni del sistema nervoso sono specializzate per rilasciare insiemi distinti di peptidi. Ad esempio, l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria rilasciano peptidi (es TRH, GnRH, CRH, SST) che agiscono come ormoni.[24][25] In una sottopopolazione del nucleo arcuato dell'ipotalamo, sono co-espressi tre peptidi anoressizzanti: ormone stimolante i melanociti (α-MSH), galanina peptide simile e trascritto regolato da cocaina e anfetamina (CART), e in un'altra sottopopolazione sono co-espressi due peptidi oressizzanti, il neuropeptide Y e il peptide correlato all'agouti (AGRP).[26] Questi peptidi vengono rilasciati in diverse combinazioni per segnalare segnali di fame e sazietà.[27]
Quello che segue è un elenco di peptidi neuroattivi rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori. I nomi dei trasmettitori sono mostrati in grassetto.
Noradrenalina. Nei neuroni del gruppo cellulare A2 nel nucleo del tratto solitario), la noradrenalina coesiste con:
Epinefrina (adrenalina)
Serotonina (5-HT)
Alcuni neuroni producono diversi peptidi. Ad esempio, la vasopressina coesiste con dinorfina e galanina nei neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e del nucleo paraventricolare e con la CRF (nei neuroni parvocellulari del nucleo paraventricolare)
L'ossitocina nel nucleo sovraottico coesiste con encefalina, dinorfina, trascrizione regolata da cocaina e anfetamina (CART) e colecistochinina.
I segnali peptidici svolgono un ruolo nell'elaborazione delle informazioni diverso da quello dei neurotrasmettitori convenzionali e molti sembrano essere particolarmente associati a comportamenti specifici. Ad esempio, l'ossitocina e la vasopressina hanno effetti sorprendenti e specifici sui comportamenti sociali, compreso il comportamento materno e il legame di coppia. Il CCAP ha diverse funzioni tra cui la regolazione della frequenza cardiaca, l'allatostatina e la proctolina regolano l'assunzione e la crescita di cibo, la borsico controlla l'abbronzatura della cuticola e la corazonina ha un ruolo nella pigmentazione e nella muta delle cuticole.
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