Figlio del commerciante di auto Fletcher Session e di Ruth Bradley,[3][4] frequentò le scuole pubbliche a Lawrenceburg nel Tennessee e si diplomò alla Lawrence County High School. Lavorava di giorno nel locale Ufficio postale e di notte in un impianto di montaggio di biciclette.[5] Thompson entrò quindi al Florence State College (oggi Università del Nord Alabama), trasferendosi poi all'Università di Memphis, ove ottenne una doppia laurea: in filosofia ed in scienze politiche nel 1964, così come una borsa di studio presso le scuole di diritto delle Tulane University Law Schoole e Vanderbilt University Law School[5] e presso quest'ultima ottenne il suo dottorato in giurisprudenza nel 1967.[6]
Dal 1969 al 1972 ricoprì la carica di aiutante del Pubblico ministero federale.[7] Dedicatosi anche alla politica, fu nominato fra i consiglieri minori nell'inchiesta del Senato americano sul caso Watergate. Divenne poi Consigliere speciale del Comitato del Senato degli Stati Uniti per gli Affari esteri e del Comitato del Senato degli Stati Uniti per i Servizi Segreti. Condusse un suo studio di avvocato a Nashville, nel Tennessee ove ebbe come clienti grandi nomi di aziende multinazionali.[8] Nel 1977 egli difese un magistrato della custodia giudiziaria del Tennessee, Marie Ragghianti, che era stata espulsa per essersi rifiutata di liberare alcuni malfattori che avevano svolto attività corruttrice a favore del Governatore. Thompson ottenne il reintegro della Ragghianti nel suo ufficio e il riconoscimento a suo favore di un congruo indennizzo.[9]
Sulla vicenda venne scritto un libro, pubblicato nel 1983 da parte del giornalista Peter Maas, dal quale venne tratto il film Una donna, una storia vera con Sissy Spacek nella parte della Ragghianti, diretto da Roger Donaldson, il quale chiese ed ottenne che Thompson partecipasse personalmente al film, rappresentando sé stesso. Da allora egli recitò ancora in alcuni film e nel 2002 interpretò il procuratore distrettuale Arthur Branch nella serie Law & Order - I due volti della giustizia e alcuni spin-off, dove rimarrà fino al 2007. Nel 1994, in una campagna elettorale suppletiva, che lo vide opporsi al candidato democratico, il politico di lungo corso Jim Cooper, venne eletto senatore per il Tennessee. Venne rieletto al senato nel 1996, ma non si candidò più nelle successive tornate elettorali.
Nel 2006, non più senatore, firmò un contratto con la rete radiofonica ABC News Radio come commentatore ed analista politico in sostituzione di Paul Harvey.[10] Egli sottoscrisse poi anche un contratto con la Salem Communications's Townhall, per scrivere sulla Townhall, dal 23 aprile fino al 21 agosto 2007,[11] e poi dall'8 giugno fino al 17 novembre 2008.[12] Nel 2010, About.com, controllata della The New York Times Company, citò Thompson come uno dei 20 conservatori più importanti da seguire su Twitter.[13] Nel marzo del 2007 iniziò una breve campagna per la sua candidatura alla Presidenza degli Stati Uniti per il 2008, ma il 22 gennaio 2008, dopo lo scarso successo della campagna per le primarie, annunciò il suo ritiro.[14]
Morì a Nashville il 1º novembre 2015 all'età di 73 anni a causa di un Linfoma non Hodgkin, che gli venne diagnosticato nel 2004. Viene sepolto nel cimitero Mimosa di Lawrenceburg, Tennessee.
A 17 anni, nel 1959, Fred Thompson sposò Sarah Elizabeth Lindsey, dalla quale divorziò nel 1985. La coppia ha avuto tre figli: Freddie, Daniel e Elizabeth.
Nel giugno del 2002, dopo 6 anni di fidanzamento, ha sposato Jeri Kehn, una giornalista dalla quale ha avuto due figli. La figlia Elizabeth è morta nel 2002 a 38 anni per un'overdose di droghe prescritte.
(EN) Erin Lawrimore, "Biography/History" (archiviato dall'url originale il 1º ottobre 2011)., University of Tennessee Special Collections Library (2005).