From Wikipedia, the free encyclopedia
Քրոնիկ միելոիդային լեյկեմիա (ՔՄԼ, քրոնիկ միելոիդ լեյկեմիա), արյան սպիտակ բջիջների ուռուցք։ Սա լեյկոզի տեսակ է, որը բնութագրվում է ոսկրածուծում փոփոխված միելոիդ բջիջների արագացված և չվերահսկվող կիսմամբ և դեպի արյուն անցմամբ։ ՔՄԼ-ն արյունաստեղծ համակարգի կլոնալ հիվանդություն է, որի հիմնական արտահայտությունը հանդիսանում է արյան մեջ մեծ քանակությամբ հասուն գրանուլոցիտների (նեյտրոֆիլ, էոզինոֆիլ, բազոֆիլ) և նրանց նախորդների հայտաբերումը։ Սա միելոպրոլիֆերատիվ ուռուցք է ասոցացված Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմի հետ (քրոմոսոմային տրանսլոկացիա)։
Քրոնիկ միելոիդային լեյկեմիա | |
---|---|
Տեսակ | հիվանդության կարգ |
Բժշկական մասնագիտություն | արյունաբանություն |
ՀՄԴ-10 | C92.1 |
Chronic myeloid leukemia Վիքիպահեստում |
Ներկայումս ՔՄԼ-ն բուժվում է թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներով, որոնց կիրառումը 2001 թվականից սկսած բավականին երկարացրել է ՔՄԼ ունեցող հիվանդների ապրելիությունը։ Այս դեղամիջոցների կիրառումը ունեցել է հեղափոխական նշանակություն հիվանդության բուժման մեջ և լավացրել է հիվանդների կյանքի որակը, ի տարբերություն նախկինում կիրառվող քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոցների։
Արևմտյան երկրներում, ՔՄԼ-ն կազմում է մեծահասակների մոտ հայտնաբերվող լեյկեմիաների 15-25%-ը և 14%-ը ընդհանուր լեյկեմիաների մեջ (ներառյալ մանկական պոպուլյցիան, որտեղ ՔՄԼ-ն ավելի քիչ է հայտնաբերվում)[1]։
ՔՄԼ-ի արտահայտման ձևը կախված է ախտորոշման ժամանակ հիվանդության փուլից, որովհետև հայտնի են դեպքեր, երբ հիվանդության որոշ փուլեր բացակայել են[2]։
Հիվանդների 90%-ի մոտ ախտորոշումը դրվում է քրոնիկական փուլում, որը սովորաբար անախտանիշ է։ Այն կարող է հայտնաբերվել արյան լաբորատոր քննության ժամանակ արյան սպիտակ բջիջների քանակի աճով։ Ինչպես նաև հնարավոր է հեպատոսպլենոմեգալիայի ախտանիշների առկայություն և որպես դրա արդյունք ցավի առկայություն ձախ ենթակողային շրջանում։ Երբեմն մեծացած փայծաղը կարող է ճնշել ստամոքսին, որը կհանգեցնի ախորժակի կորուստի և քաշի անկման։ Հիվանդությունը կարող է դրսևորվել նաև թեթև ջերմությամբ և գիշերային արտահայտված քրտնարտադրությամբ, որը պայմանավորված է նյութափոխանակության բազալ մակարդակի բարձրացմամբ[2]։
10 %-ից քիչ դեպքրում հիվանդությունը հայտնաբերվում է ակսելերացիայի փուլում, երբ հիմնական ախտանիշներ են արյունահոսությունները, պետեխիաները և էկխիմոզները։ Այս հիվանդների մոտ ջերմության բարձրացումը հիմնականում պայմանավորված է օպորտունիստական վարակներով[2]։
Որշ հիվանդների մոտ ախտորոշումը լինում է բլաստային փուլում, երբ հիմնական ախտանիշներ են հանդիսանում տենդը, որսկրերի ցավը, ինչպես նաև ոսկրածուծի արտահայտված ֆիբրոզը[2]։
Շատ դեպքերում հնարավոր չի լինում հայտնաբերել հիվանդության զարգացման որևէ կոնկրետ պատճառ[3]։
ՔՄԼ-ն առավել հաճախ հանիպում է տղամարդկանց մոտ (տղամարդ-կին հարաբերությունը հավասար է 1,4։1), հիմնականում հայտնաբերվում է մեծահասակների մոտ, հիվանդության միջին տարիք է համարվում 65-ը։ Ենթադրվում է, որ կապ կա հիվանդության զարգացման և իոնիզացնող ճառագայթման մեջ, քանի որ Հիրոսիմայի և Նագասակիի միջուկային ռմբակոծությունից փրկվածների մոտ հիվանդությունը զարգացել է 50 անգամ ավելի շատ։ Հիվանդությունը իր գագաթնակետին է հանում սկսվելուց հետո 10-րդ տարում[3]։
ՔՄԼ-ն հանդիսանում է առաջին չարորակ ուռուցքը, որը պայմանավորված է կոնկրետ գենետիկ արատով (քրոմոսոմային տրանսլոկացիան է՝ Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմի առաջացմամբ)։ Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմը իր անվանումը ստացել է ի պատիվ Ֆիլադելֆայի (Քաղաք ԱՄՆ-ի Փենիլվանիա նահանգում), որտեղ առաջին անգամ իրականացվել են մուտանտ քրոմոսոմի ուսումնասիրությունները։ Ուսումնասիրությունները իրականացրել են Պիտեր Նոուելը՝ Փենսիլվանիայի համալսարանից և Դեյվիդ Հանգերֆորդը Ֆոքս Չեյզի ուռուցքաբանական կենտրոնից[4]։
Այս ռեցիպրոկ տրանսլոկացիայի ժամանակ իրենց կոնկրետ հատվածներով փոխանակվում են 9-րդ և 22-րդ քրոմոսոմները, ինչի արդյունքում 22-րդ քրոմոսոմի վրա իրար կողքի են հայտնվում BCR գենը (22-րդ քրոմոսոմից) և ABLգենը (9-րդ քրմոսոմից) և առաջանում է BCR-ABL գենը։ Նորմայում ABL գենը կոդավորում է թիրոզին կինազ, որը սովորաբար դիմերանում է աճի գործոններով, հետագայում ինքնաֆոսֆորիլացվում է և իր հերթին սկսում է ֆոսֆորիլացնել միտոտիկ ազդանշանման ուղու սպիտակուցներին։ Քանի որ նորմայում ABL գենը սինթեզում է թիրոզին կինազ, հիվանդության ժամանակ առաջացող ոչ նորմալ գենի առաջացրած սպիտակուցը նույնպես թիրոզին կինազ է լինում, սակայն արդեն մշտապես ակտիվ[5][6]։
BCR-ABL գենից սինթեզվում է մշտապես ակտիվ թիրոզին կինազա և չի պահանջում ակտիվացում այլ միջնորդների կողմից, արդյունքում մշտապես ակտիվ է լինում բջջային ցիկլի սպիտակուցային կասկադը՝ արագացնելով բջիջների միտոտիկ կիսումը։ Բացի այդ BCR-ABL գենը արգելակում է ԴՆԹ-ի վերականգնման գործընթացը ինչի արդյունքում առաջանում է անկայուն գենետիկական նյութ, որի հետևանքով բջիջը դառնում է ենթակա նոր մուտացիաների զարգացման։ BCR-ABL գենը և իրենից սինթեզվող սպիտակուցը համարվում են քրոնիկ միելոիդ լեյկեմիայի (ՔՄԼ) հիմնական պաթոլոգիական օղակը։
BCR-ABLգենի ուսումնասիրությունից և իր թիրոզին կինազա սինթեզելու նշանակության բացահայտումից հետո, ներկայումս կիրառում է թիրախային թերապիա՝ օգտագործելով BCR-ABL գենի սպիտակուց թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներ (իմատինիբ), ինչը ապահովում է ՔՄԼ-ի կայուն ախտադադար՝ մեկ անգամ ևս ցույց տալով BCR-ABL գենի կենրոնական նշանակությունը հիվանդության զարգացման մեջ[6]։
Արյան ընդհանուր հետազոտությունը, որի ժամանակ հայտնաբերվում է բոլոր տեսակի գրանուլոցիտների քանակի աճ, այդ թվում նաև հասուն միելոիդային բջիջների, հանդիսանում է ՔՄԼ-ի առկայության կասկածի հիմք։ ՔՄԼ-ի ժամանակ գրեթե միշտ ավելանում է բազոֆիլների և էոզինոֆիլների քանակը, ինչը հնարավորություն է տալիս տարբերակիչ ախտորոշում իրականացնել ՔՄԼ-ի և լեյկեմոիդ ռեակցիայի միջև։ ՔՄԼ-ի ախտորոշման ժամանակ հաճախ իրականացվում է ոսկրածուծի բիոպսիա, սակայն, միայն ոսկրածուծի մորֆոլոգիական պատկերի ստացումը բավական չէ ՔՄԼ-ի վերջնական ախտորոշման համար և վերջնական ախտորոշումը դրվում է այն ժամանակ, երբ բջջաբանական հետազոտության ժամանակ in situ (տեղում) ֆլուորեսցենտ հիբրիդիզացիայով հայտնաբերվում է t (9;22) (q34;q11.2) տրանսլոացիան և Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմը, ինչպես նաև BCR-ABL գենի ուսումնասիրում են ՊՇՌ մեթոդով[7]։
Գոյություն ունի նաև այսպես կոչված Ֆ-բացասական ՔՄԼ։ Նման դեպքերում ՔՄԼ ունեցող հիվանդների մոտ չի հայտնաբերվում Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմը, ինչի հիմնական պատճառը հանդիսանում է հիվանդների մոտ բազմակի քրոմոսոմային անոմալիաների առկայությունը, որոնք թաքցնում են t (9;22) (q34;q11.2) մուտացիային, կամ էլ մուտացիան հայտնաբերվում է միայն FISH (In sitг ֆլուորեսցենտային հիբրիդիզացիա) կամ ՊՇՌ հետադարձ տրանսկրիպցիայով, բայց չի հայտնաբրվում կարիոտիպի հիմնական հետազոտության ժամանակ[8]։ Որոշ դեպքերում, երբ հիվանդների մոտ բացակայում է հիվանդության մոլեկուլային ապացույցների առկայությունը, ախտորոշվում է չդիֆերենցված միելոդիսպլաստիկ/միելոպրոլիֆերատիվ խանգարում, քանի որ նման դեպքերում կլինիկական ընթացքը նույնպես ունենում է որոշակի տարբերություններեր ՔՄԼ-ից[7][9]։
Կարևոր է ՔՄԼ-ի և լեյկեմոիդ ռեակցիայի տարբերակիչ ախտորոշումը, քանի որ դրանք արյան քսուքի վրա կարող են ունենալ նույն տեսքը։
ՔՄԼ-ի ընթացքը սովորաբար բաժանվում է երեք փուլի և դասակարգման հիմքում ընկած է կլինիկական ընթացքի և լաբորատոր ախտանիշների տարբերությունը։ ՔՄԼ-ն սովորաբար անցնում է երեք փուլ՝ խրոնիկական փուլ, ակսելերացիայի փուլ և բլաստային կրիզի փուլ։ Քրոնիկական փուլը ընթանում է մի քանի տարի և լինում է անախտանիշ բուժման բացակայության դեպքում անցում է կատարում ակսելերացիայի փուլի և ի վերջո հանգում բլաստային կրիզի։ Բլաստային կրիզը համարվում է ՔՄԼ-ի վերջնական փուլը և իր կլինիկայով հիշեցնում է սուր լեյկեմիայի։ Քրոնիկական փուլից Ակսելերացիայի և հետագայում բլաստային կրիզի անցման համար շարժիչ ուժ են հանդիսանում նոր քրոմոոմային մուտացիաների ձեռքբերումը[5]։ Որոշ հիվանդների մոտ ախտորոշումը կարող է դրվել արդեն ակսելերացիայի փուլում[7]։
Հիվանդների 85% դեպքում ՔՄԼ-ն ախտորոշվում է քրոնիկական փուլում։ Այս փուլում հիվադները սովորաբար ախտանիշներ չեն ունենում, կամ ունենում են թեթև ախտանիշներ, օրինակ ցավ ձախ ենթակողային շրջանում, կամ որովայնի լցվածության զգացում։ Խրոնիկական փուլի ընթացքը և տևողությունը կախված է նրանից, թե երբ է դրվել ախտորոշումը և ինչ բուժում է իրականացվել ախտորոշումը դնելուց հետո։ Ի վերջո արդյունավետ բուժման բացակայության դեպքում խրոնիկական փուլից անցում է կատարվում Ակսելերացիայի փուլի[7]։
Ակսելերացիայի փուլի ախտորոշման չափանիշները կարող են տարբեվել, սակայն սովորաբար օգտագործվում են կամ Տեխասի համալսարանի Անդերսոնի անվան ուռուցքաբանական կենտրոնի առաջարկած չափանիշները, կամ ԱՀԿ-ի առաջարկած չափանիշները։ Վերջինս ունի ավելի լայն կիրառում և ըստ դրա ակսելերացիայի փուլի ախտորոշումը դրվումէ, եթե համապատասխանում է 1-ից ավելի չափանիշ կամ արյունաբանական-բջջաբանական չափանիշներից, կամ թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների ժամանակավոր պատասխանի չափանիշներից։
Հիվանդի մոտ ախտորոշվում է ակսելերացիայի փուլ եթե առկա է վերը նշված ախտանիշներից որևէ մեկը։ Ակելերացիայի փուլի ախտորոշումը ազդարարում է, որ հիվանդությունը ձեռք է բերում ավելի չարորակ ընթացք և մոտենում բլաստային կրիզի փուլին։ Այս փուլում սովորաբար կիրառվող դեղորայքի արդյունավետությունը ցածր է լինում[9]։
Բլաստային կրիզի փուլը համարվում է ՔՄԼ-ի վերջնական փուլ, և իր կլինիկայով նմանվում է սուր լեյկեմիայի, արագ պրոգրեսիվում է և սովորաբար հիվանդները ունենում են ցածր ապրելություն[7]։ Բլաստային կրիզ ախտորոշվում է, եթե առկա է հետևյալ ախտանիշներից որևէ մեկը[10]։
ՔՄԼ-ի վերջնական բուժումը համարվում է ոսկրածուծի կամ ալոգեն ցողունային բջիջիների փոխպատվաստումը։ Բացի դրանից գոյություն ունի նաև քՄԼ-ի բուժման 4 հիմնական ուղղություն, որոնք են Թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների կիրառումը, միելոսուպրեսիան և լեյկոֆորեզը (ուղղված է բուժումը վաղ սկսելու դեպքում լեյկոցիտոզի դեմ), սպլենէկտոմիան և ինտերֆերոն ալֆա2b-ով բուժումը[11]։ Չնայած նրան, որ հիմնականում կանանց ռեպրոդուկտիվ տարիքին բնորոշ չէ ՔՄԼ-ի առաջացումը, ամեն դեպքում անգամ հղի կանանց մոտ հնարավոր է բուժում իրականացնել ցիտոկին ինտերֆերոն-ալֆայի կիրառմամբ[12]։
Նախկինում ՔՄԼ-ի քրոնիկ փուլի բուժման մեջ ակտիվորեն կիրառվել են հակամետաբոլիտային դեղերը (ցիտարաբին, հիդրօքսիուրեա), ալկիացնող ագենտներ, ինտերֆերոն ալֆա 2b և ստերոիդներ, սակայն 2000-ականներից սկսված, դրաք փոխարինվել են BCR-ABL թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներով[13], որոնք հատուկ թիրախավորում են ֆիլադելֆյան քրմոսոմի վրա առկա BCR-ABL գենից սինթեզվող մշտապես ակտիվ թիրոզին կինազային։ Չնայած նրան, որ ներկայումս դասական հակաքաղցկեղային միջոցները փոխարինվել են Թիրոզին կինզայի ինհիբիտրնրով, այնուամենայնիվ որոշ դեպքերում դեռևս օգտագործվում է հիդրօքսիուրեան, որի միջոցով իջեցվում է լեյկոցիտների բարձր քանակը, թիրոզին կինազայի ինհիբիտրերից օրինակ իմատինիբով բուժման ժամանակ․ տվյալ դեպքում հիդրօքսիուրեան հանդիսանում է նախընտրելի միելոսուպրեսիվ միջոց քանի որ հարաբերականորեն զուրկ է լեյկեմիոգեն ազդեցությունից և հետևաբար նվազեցնում է բուժման ընթացքում երկրոդային արյան չարորակ նորագոյացությունների ռիսկը[14]։ IRIS ծրագրի երկարատև ուսումնասիրությունը և համեմատությունը ինտրֆերոն/ցիտարաբին համակցմամբ բուժման և թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներից իմատինիբով բուժման մեջ, ցույց է տվել ԹԿԻ-ի բացարձակ գերազանցությունը արդեն իսկ գոյություն ունեցող բուժման հանդեպ[15]։
Դեղմիջոցների նոր դասից առաջին ներկայացուցիչը հանդիսանում է իմատինիբ մեզիլատը (վաճառքային անվանումը Gleevec or Glivec), հաստատված ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի վարչության կողմից։ Պարզվել է որ իմատինիբը խոչընդոտում է ՔՄԼ-ի առաջընթացը հիվանդների մեծամասնության (65-75%) մոտ, որի շնորհիվ հիվանդների մոտ հասնում են առողջական այնպիսի վիճակի, երբ առաջացող լեյկոցիտների քանակը մետենում է նորմային։ Քանի որ գրեթե բոլոր հիվանդների մոտ պահպանվում են լեյկեմիկ բջիջներ (հետադարձ ՊՇՌ-ով հայտնաբերվող) ուստի հիվանդության բուժումն իրականացվում է դեղերի կիրառմամբ անհայտ ժամանակահատվածով։ Իմատինիբի հայտնաբերումից հետո ՔՄԼ-ն հանդիսանում է առաջին չարորակ հիվանդությունը, որի ստանդարտ դեղորայքային բուժումը կարող է ապահովել հիվանդների կյանքի նորմալ տևողության[16]։
Իմատինիբի հանդեպ դիմակայության զարգացումը շրջանցելու համար ավելի ուշ ստեղծվել են ևս չորս նոր դեղամիջոցներ։ Առաջինը դազատինիբն է, որը թիրախավորում է մի քանի այլ գեներ նույպես և որպես արդյունք BCR-ABL գենը ավելի ուժեղ է արգելակվում։ Այս դեղամիջոցը հաստատվել է 2007 թվականին ԱՄՆ-ի սննդի և դեղորայքի վարչության կողմից և կիրառվե է այն հիվանդների մոտ որոնց դեպքում իմատինիբը կամ անարդյունավետ է եղել կամ հիվանդները ունեցել են անհատական անտանելիություն տվյալ դեղի հանդեպ։ Հաջորդ նոր ստեղծված ԹԿԻ-ն եղել է նոլիտինիբը, որը հաստատվել և օգտագործվել է նույն ցուցումներով։ 2010 թվականին ազատինիբը և նոլիտինիբը նույնպես դասվել են ՔՄԼ-ի սկզբնական փուլի բուժման առաջին գծի դեղամիջոցների շարքին։ 2012 թվականին հայտնաբերվել և հաստատվել է ռադոտինիբը Հարավային Կորեայում և օգտագործվել է իմտինիբի ազդեցության ոչ արդյունավետ լինելու կամ հիվանդների անհատական անհանդուրժողականության դեպքում։ Բոսուտինիբ ստացել է ԱՄՆ-ի և ԵՄ-ի հաստատումը 2012 թվականի սեպտեմբերի 4-ին և 2013 թվականի մարտի 27-ից կիրառվել է համապատասխանաբար Ֆ-դրական քրոմոսոմով ՔՄԼ ունեցող մեծահասկաների բուժման մեջ[17], երբ նախկինում բուժումը ցանկալի արդյունք չի ունեցել կամ հիվանդն ունեցել է անտանելիություն։
Ասցիմինիբի (սցեմբլիքս) բժշկական կիրառման համար հաստատվել է 2021 թվականի հոկտեմբերին[18]
Չնայած իմատինիբի համեմատությամբ դրսևորված բավականին դրական կողմերին, այնուամենայնիվ ոչ դազատինիբը, ոչ նոլիտինիբը չեն կարող հաղթահարել դեղորայքային կայունությունը, որը առաջանում է հիվանդների մոտ BCR-ABL1 գենում T315I մուտացիայի հետևանքով։ Այս մուտացիայի ժամանակ 135 դիրքում թրեոնին ամինաթթուն փոխարինվում է իզոլեյցինով։
2007 թվականին Chemgenex ընկերությունը ՔՄԼ-ի բուժման նոր պրեպարատի հայտնաբերման իր հետազոտությունները հրապարակեց փոքր ինչ շուտ, հետազոտման 2/3-րդ փուլում։ Այս ընկերությունը իրականացնում էր օմացետաքսինով բուժման արդյունավերության ուսումնասիրություններ, սակայն հայտնաբերել էին, որ իմատինիբի հանդեպ կայունություն ունեցող հիվանդների մոտ առկա էր T315I մուտացիա[19][20]։ Այս հետազոտությունը շարունակվել է մինչև 2014 թվական, իսկ 2012 թվականին ԱՄՆ-ի սննդի և դեղորայքի կազմակերպության կողմից օմացետաքսինը ընդգրկվել է ՔՄԼ-ի բուժման մեջ և օգտագործվել է այլ քիմիոթերապևտիկ դեղերի հանդեպ կայունության զարգացման դեպքում[21][22]։
ARIAD դեղաբանական կազմակերպությունները հետազոտելով թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների առաջին և երկրորդ սերունդների քիմիական կառուցվածքները, կարողացել են ստեղծել մի նոր ինհիբիտոր, որը առաջին անգամ էֆֆեկտիվորեն ազդել է T315I մուտացիայի վրա, ինչպես նաև բոլոր այլ հայտնի մուտացիաների վրա, որոնք ուներ BCR-ABL գենը։ Այդ դեղամիջոցը՝ պոնատինիբը, հաստատվել և օգտագործման է անցել 2012 թվականի դեկտեմբերից և հիմնականում կիրառվել է ՔՄԼ ունեցող այն հիվանդների մոտ, որոնք ախտորոշվել են հիվանդության սկզբնական փուլում։
Մինչև թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների հայտնաբերումը, ՔՄԼ-ով հիվանդների միջին ապրելիությունը ախտորոշումից հետո եղել է 3-5 տարի[1]։
Թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների կիրառումից հետո, հիվանդների ապրելիությունը բարձրացել է։ 2006 թվականից իմատինիբով բուժված 533 հիվանդների հետագա դիտարկումը ցույց է տվել, որ նրանց 89%-ի կյանքի տևողությունը բուժումից հետո գերազանցել է 5 տարին[23]։
Հաջորդ դիտարկումը կատարվել է 2011 թվականին և ուսումնասիրվող 832 հիվանդները, որոնք ընդունել են իմատինիբ, և ում մոտ հայտնաբերվել է կայուն բջջաբանական պատասխան, ցույց է տվել որ ընդհանուր ապրելիությունը բուժումից 8 տարի անց եղել է 95,2 %, իսկ պրոգրեսիվող լեյկոզից մահվան դեպքերը գրանցվել են 1 %-ից քիչ դեպքերում[16]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.