Multidrogrezisztencia-asszociált fehérje 2

A multidrogrezisztencia-asszociált fehérje 2 (MRP2), más néven canalicularis multispecifikus szervesanion-transzporter 1 (cMOAT) vagy C ATP-kötőkazetta-alcsalád, 2. tag (ABCC2) az ABCC2 gén által kódolt fehérje.^[1][2][3]

Multidrogrezisztencia-asszociált fehérje 2
Azonosítók
Jel	MRP2, ABCC2
OMIM	601107
RefSeq	NM_000392
UniProt	Q92887
Egyéb adatok
Lokusz	10. krom. q24.2

Funkció

Az MRP2 az ATP-kötőkazetta-transzporterek szupercsaládjába tartozik. Ezek molekulákat szállítanak a sejtmembrán belső és külső oldala közt. Génjeik 7 alcsaládba tartoznak (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). E fehérje a multidrog-rezisztenciában érintett MRP alcsalád tagja, a májsejt canalicularis (apikális) részében expresszálódik, és az epébe szállít. Szubsztrátjai közé tartoznak a kemoterápiás szerek, például a vinblasztin, így az emlőssejtek gyógyszer-rezisztenciájához járul hozzá.

Az MRP2-t a proximális renális tubulus endotél sejtjeinek apikális membránja is expresszálja, ahol kis szerves anionok exkréciójában fontos.^[4]

MRP2-gátlók

Gyógyszer	Osztály	Javallatok	Forrás	Szerkezet
probenecid	urikoszurikum	köszvény, hyperuricaemia	[5]
furozemid	kacsdiuretikum]]	szívelégtelenség, ödéma	[5]
ritonavir	proteázgátló	antiretrovirális	[6]
szakvinavir	proteázgátló	antiretrovirális	[7]
lamivudin	nukleozidanalóg	antivirális	[8]
abakavir	nukleozidanalóg	antiretrovirális	[8]
emtricitabin	nukleozidanalóg	antivirális	[8]
efavirenz	NNRTI	antiretrovirális	[8]
delavirdin	NNRTI	antiretrovirális	[8]
nevirapin	NNRTI	antiretrovirális	[8]
cidofovir	nukleozid-foszfonát	antivirális	[9]
adefovir	nukleozid-foszfonát	antivirális	[7]
tenofovir	nukleozid-foszfonát	antivirális	[8]

Klinikai jelentőség

Dubin–Johnson-szindróma

E gén több különböző mutációja okoz Dubin–Johnson-szindrómát (DJS), ez autoszomális recesszív rendellenesség, tünete konjugált hiperbilirubinémia.^[3][10]

Iatrogén Fanconi-szindróma

Sok negatív töltésű metabolikus terméket a vesék távolítanak el. E szerves anionokat a vérből a proximális renális tubulusok endotél sejtjeibe az OAT1 szállítja. Innen a tubulus lumenjébe szállítja az MRP2. Sok gyógyszer így ürül a szervezetből. Egyes gyógyszerek lassan haladnak át az MRP2-n, növelve a citoplazma szervesanion-koncentrációját.

Az MRP2-gátló gyógyszerek növelhetik a szerves anionok mennyiségét a proximális renális tubulusok sejtjeiben. Ha ezek némelyike gátolja a mitokondriális DNS-szintézist, az iatrogén Fanconi-szindrómát okozhat. A nukleozid-foszfonát adefovir a vesebetegséggel összefüggő MRP2-gátló.^[11] A tenofovir^[12] és a cidofovir^[13] szintén a Fanconi-szindrómával összefüggő MRP2-gátló nukleozid-foszfonátok.

Jegyzetek

1. Taniguchi K, Wada M, Kohno K, Nakamura T, Kawabe T, Kawakami M, Kagotani K, Okumura K, Akiyama S, Kuwano M (1996. október 1.). „A human canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT) gene is overexpressed in cisplatin-resistant human cancer cell lines with decreased drug accumulation”. Cancer Res 56 (18), 4124–9. o. PMID 8797578.
2. van Kuijck MA, Kool M, Merkx GF, Geurts van Kessel A, Bindels RJ, Deen PM, van Os CH (1997. szeptember 1.). „Assignment of the canalicular multispecific organic anion transporter gene (CMOAT) to human chromosome 10q24 and mouse chromosome 19D2 by fluorescent in situ hybridization”. Cytogenet Cell Genet 77 (3–4), 285–7. o. DOI:10.1159/000134599. PMID 9284939.
3. Entrez Gene: ABCC2 ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 2
4. Sekine T, Miyazaki H, Endou H (2006. február 1.). „Molecular physiology of renal organic anion transporters”. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2), F251–61. o. DOI:10.1152/ajprenal.00439.2004. PMID 16403838.
5. Bakos E, Evers R, Sinkó E, Váradi A, Borst P, Sarkadi B (2000. április 1.). „Interactions of the human multidrug resistance proteins MRP1 and MRP2 with organic anions”. Mol. Pharmacol. 57 (4), 760–8. o. DOI:10.1124/mol.57.4.760. PMID 10727523.
6. Peyrière H, Reynes J, Rouanet I, etal (2004. március 1.). „Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases”. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 35 (3), 269–73. o. DOI:10.1097/00126334-200403010-00007. PMID 15076241.
7. Gimenez F, Fernandez C, Mabondzo A (2004. június 1.). „Transport of HIV protease inhibitors through the blood–brain barrier and interactions with the efflux proteins, P-glycoprotein and multidrug resistance proteins”. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 36 (2), 649–58. o. DOI:10.1097/00126334-200406010-00001. PMID 15167283.
8. Weiss J, Theile D, Ketabi-Kiyanvash N, Lindenmaier H, Haefeli WE (2007. március 1.). „Inhibition of MRP1/ABCC1, MRP2/ABCC2, and MRP3/ABCC3 by nucleoside, nucleotide, and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors”. Drug Metab. Dispos. 35 (3), 340–4. o. DOI:10.1124/dmd.106.012765. PMID 17172311.
9. Miller DS (2001. november 1.). „Nucleoside phosphonate interactions with multiple organic anion transporters in renal proximal tubule”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299 (2), 567–74. o. PMID 11602668.
10. Morii, Kazuhiko (2016. július 6.). „Dubin–Johnson Syndrome” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 375 (1), e1. o. DOI:10.1056/nejmicm1509529. PMID 27406372.
11. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, etal (2003. február 1.). „Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B”. N. Engl. J. Med. 348 (9), 808–16. o. DOI:10.1056/NEJMoa020681. PMID 12606735.
12. Atta MG, Fine DM (2009. március 1.). „Editorial comment: tenofovir nephrotoxicity--the disconnect between clinical trials and real-world practice”. AIDS Read 19 (3), 118–9. o. PMID 19334329.
13. Vittecoq D, Dumitrescu L, Beaufils H, Deray G (1997. augusztus 1.). „Fanconi syndrome associated with cidofovir therapy”. Antimicrob. Agents Chemother. 41 (8), 1846. o. DOI:10.1128/AAC.41.8.1846. PMID 9257778. PMC 164022.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Multidrug resistance-associated protein 2 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

• Keppler D, König J (2001). „Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances”. Semin. Liver Dis. 20 (3), 265–72. o. DOI:10.1055/s-2000-9391. PMID 11076395.
• Gerk PM, Vore M (2002). „Regulation of expression of the multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) and its role in drug disposition”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 302 (2), 407–15. o. DOI:10.1124/jpet.102.035014. PMID 12130697.
• Mayer R, Kartenbeck J, Büchler M, etal (1995). „Expression of the MRP gene-encoded conjugate export pump in liver and its selective absence from the canalicular membrane in transport-deficient mutant hepatocytes.”. J. Cell Biol. 131 (1), 137–50. o. DOI:10.1083/jcb.131.1.137. PMID 7559771. PMC 2120605.
• Büchler M, König J, Brom M, etal (1996). „cDNA cloning of the hepatocyte canalicular isoform of the multidrug resistance protein, cMrp, reveals a novel conjugate export pump deficient in hyperbilirubinemic mutant rats.”. J. Biol. Chem. 271 (25), 15091–8. o. DOI:10.1074/jbc.271.25.15091. PMID 8662992.
• Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, etal (1997). „A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson syndrome.”. Hepatology 25 (6), 1539–42. o. DOI:10.1002/hep.510250635. PMID 9185779.
• Wada M, Toh S, Taniguchi K, etal (1998). „Mutations in the canilicular multispecific organic anion transporter (cMOAT) gene, a novel ABC transporter, in patients with hyperbilirubinemia II/Dubin-Johnson syndrome.”. Hum. Mol. Genet. 7 (2), 203–7. o. DOI:10.1093/hmg/7.2.203. PMID 9425227.
• Evers R, Kool M, van Deemter L, etal (1998). „Drug export activity of the human canalicular multispecific organic anion transporter in polarized kidney MDCK cells expressing cMOAT (MRP2) cDNA.”. J. Clin. Invest. 101 (7), 1310–9. o. DOI:10.1172/JCI119886. PMID 9525973. PMC 508708.
• Kajihara S, Hisatomi A, Mizuta T, etal (1999). „A splice mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes Dubin-Johnson syndrome.”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 253 (2), 454–7. o. DOI:10.1006/bbrc.1998.9780. PMID 9878557.
• Toh S, Wada M, Uchiumi T, etal (1999). „Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion-transporter gene (MRP2/cMOAT) and mutations in the ATP-binding-cassette region in Dubin-Johnson syndrome.”. Am. J. Hum. Genet. 64 (3), 739–46. o. DOI:10.1086/302292. PMID 10053008. PMC 1377791.
• Schaub TP, Kartenbeck J, König J, etal (1999). „Expression of the MRP2 gene-encoded conjugate export pump in human kidney proximal tubules and in renal cell carcinoma.”. J. Am. Soc. Nephrol. 10 (6), 1159–69. o. DOI:10.1681/ASN.V1061159. PMID 10361853.
• Tsujii H, König J, Rost D, etal (1999). „Exon-intron organization of the human multidrug-resistance protein 2 (MRP2) gene mutated in Dubin-Johnson syndrome.”. Gastroenterology 117 (3), 653–60. o. DOI:10.1016/S0016-5085(99)70459-2. PMID 10464142.
• Kocher O, Comella N, Gilchrist A, etal (1999). „PDZK1, a novel PDZ domain-containing protein up-regulated in carcinomas and mapped to chromosome 1q21, interacts with cMOAT (MRP2), the multidrug resistance-associated protein.”. Lab. Invest. 79 (9), 1161–70. o. PMID 10496535.
• Tanaka T, Uchiumi T, Hinoshita E, etal (1999). „The human multidrug resistance protein 2 gene: functional characterization of the 5'-flanking region and expression in hepatic cells.”. Hepatology 30 (6), 1507–12. o. DOI:10.1002/hep.510300617. PMID 10573531.
• St-Pierre MV, Serrano MA, Macias RI, etal (2000). „Expression of members of the multidrug resistance protein family in human term placenta.”. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 279 (4), R1495–503. o. DOI:10.1152/ajpregu.2000.279.4.R1495. PMID 11004020.
• Keitel V, Kartenbeck J, Nies AT, etal (2001). „Impaired protein maturation of the conjugate export pump multidrug resistance protein 2 as a consequence of a deletion mutation in Dubin-Johnson syndrome.”. Hepatology 32 (6), 1317–28. o. DOI:10.1053/jhep.2000.19791. PMID 11093739.
• Ito S, Ieiri I, Tanabe M, etal (2001). „Polymorphism of the ABC transporter genes, MDR1, MRP1 and MRP2/cMOAT, in healthy Japanese subjects.”. Pharmacogenetics 11 (2), 175–84. o. DOI:10.1097/00008571-200103000-00008. PMID 11266082.
• Mor-Cohen R, Zivelin A, Rosenberg N, etal (2001). „Identification and functional analysis of two novel mutations in the multidrug resistance protein 2 gene in Israeli patients with Dubin-Johnson syndrome.”. J. Biol. Chem. 276 (40), 36923–30. o. DOI:10.1074/jbc.M105047200. PMID 11477083.
• Mallants R, Van Oosterwyck K, Van Vaeck L, Mols R, De Clercq E, Augustijns P (2005). „Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) affects hepatobiliary elimination but not the intestinal disposition of tenofovir disoproxil fumarate and its metabolites”. Xenobiotica 35 (10–11), 1055–66. o. DOI:10.1080/00498250500354493. PMID 16393861.
• ABCC2+protein,+human a U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) honlapján

• Orvostudományi portál • összefoglaló, színes tartalomajánló lap