gyógyászati eljárás From Wikipedia, the free encyclopedia
A kemoterápia általános értelemben az a gyógyító eljárás, amelynek során vegyszerek testbe juttatásával a betegséget okozó mikroorganizmusok vagy sejtek egy csoportja elpusztítható. Legismertebb alkalmazási köre az onkológián belül a rosszindulatú rákos daganatok eltávolítását célzó terápia, de a farmakológiában gyakran utalnak a kifejezéssel az antibiotikumok egy meghatározható csoportjára is (antibakteriális kemoterápia). A daganatos betegeknek adott kemoterápiás kezelés történhet gyógyító (kuratív) célzattal, de lehetséges, hogy csak a beteg életminőségét vagy élethosszát kívánják javítani vele (palliatív kezelés). Kemoterápiát alkalmazhatnak önmagában, vagy adjuváns kezelésként, azaz más eljárásokkal (pl. sugárkezelés, műtét) kombinálva is.
Az első korszerű kemoterápiás antibakteriális ágens a Paul Ehrlich által a szifilisz gyógyítására 1909-ben kifejlesztett Salvarsan (arzfenamin) volt.[2] Ezt olyan, széles körben elterjedt szintetikus vegyületek követték, mint az Alexander Fleming nevéhez fűződő penicillin (1928) vagy a Gerhard Domagk által kikísérletezett szulfonamidok (1932).
Rákos megbetegedések gyógyítására először a 20. század elején használtak kemoterápiás szereket. Az első világháború során harci gázként használt mustárgázról kiderült, hogy meggátolja a normális vérképzést, mivel a gáztámadások áldozatainál jelentős fehérvérsejtszám-csökkenést tapasztaltak.[3] A mustárgázhoz hasonló mustárnitrogéneket a második világháború alatt vizsgálták. Mivel ezek is hatékonyan gátolták a gyorsan osztódó csontvelői sejteket, felmerült, hogy a rákos sejtek ellen is hatékonyak lehetnek. 1942-ben limfómás betegeknek intravénásan adtak mustárnitrogén típusú vegyületeket, melyekkel jelentős javulást értek el.[4] Az első gyógyszerként alkalmazott mustárnitrogén a meklóretamin volt.
A mustárnitrogének után a következő nagy előrelépés az első antimetabolit, a metotrexát daganatellenes hatásának felismerése volt. Sidney Farber, a Harvard Egyetem patológusa a folsav hatását vizsgálta leukémiás betegségekben. Akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyerekeknek folsavat adva korábban a betegség súlyosbodását tapasztalták.[5] Farber a folsavhoz hasonló szerkezetű aminopterint (a metotrexáthoz hasonló vegyület) adott ALL-es betegeknek. A folsav antagonista aminopterin meggátolta a folsavat igénylő enzimek működését, és hatására jelentős javulás következett be, bár az elért hatás csak átmeneti volt.[6] Az ugyanakkor világossá vált, hogy a folsavat semlegesíteni képes vegyületek alkalmasak lehetnek a rák kezelésére. Később a metotrexátot szolid daganatok kezelésében is hatékonynak találták, ezek közül a legátütőbb eredményt a koriokarcinóma kezelésében érték el,[7] melyet a metotrexát kezelés önmagában is képes volt meggyógyítani.
A rosszindulatú rákos megbetegedésekre a sejtek kontrollálatlan szaporodása, és az ép szövetekbe való betörése, távoli áttétek képzése jellemző.[8] Ismertek olyan tumorok, melyeknél döntően a genetikai prediszpozíció a meghatározó, a környezeti ártalmak szerepe pedig elhanyagolható (pl. herediter retinoblasztóma[9]), de a rosszindulatú daganatok többségére igaz, hogy veleszületett genetikai hajlam és a környezeti tényezők együttes interakciója szükséges a kialakulásukhoz,[10][11] mely során egyes sejtekben genetikai mutációk jönnek létre a sejtciklust szabályozó génekben.
A kemoterápiás eljárások azon az elven alapulnak, hogy a beteg szervezetébe juttatott vegyszer elpusztítja a gyorsan osztódó sejteket – ez ugyanis a rákos sejtek egyik fő tulajdonsága. Ez a hatás nem korlátozódik a daganatsejtekre, minden gyorsan osztódó sejtet károsítanak, ami miatt sok mellékhatással rendelkeznek. A daganatellenes hatást főként a sejtosztódás gátlásán keresztül fejtik ki, azonban a részletes hatásmechanizmusban az egyes szerek eltérnek egymástól, bizonyos szerek a DNS-ben töréseket hoznak létre, mások beépülnek a DNS-be, megint mások a mikrotubulus rendszert károsítják, stb.
Hatásuk alapján a daganatterápiás szerek két fő csoportba sorolhatók: a citotoxikus szerek el is pusztítják a tumorsejteket, míg a citosztatikus szerek csak megakadályozzák a sejtek további szaporodását, de közvetlenül nem pusztítják el a sejtet. A kemoterápiás gyógyszerek citotoxikusak, ugyanakkor gyakran hivatkoznak rájuk összefoglalóan citosztatikumokként. Az egyik fő hatásmechanizmusuk az, hogy programozott sejthalált váltanak ki a sejtben, ezáltal pusztítva el azt.[12]
Mivel a gyorsan osztódó sejtekre hatnak, elsősorban a gyorsan növekvő tumorok (pl. akut leukémiák, agresszív hematológiai neopláziák) kezelésében hatékonyak, mivel ezeknél egyidejűleg több daganatsejt van osztódási fázisban. A lassabban osztódó daganatsejtekből álló tumoroknál általában kevésbé hatékonyak.[13]
A legtöbb kemoterápiás szert intravénásan juttatják a szervezetbe. Fontos ellenőrizni, hogy a behelyezett kanül valóban a vénában található-e, az ér mellé (paravénásan) adott kemoterápia ugyanis lokálisan felhalmozódva súlyos helyi károsodásokat, az érintett szövetek nekrózisát okozhatja.[14][15]
Bizonyos betegségek esetén szóba jön a szelektív regionális kemoterápia is, amikor az érintett szövetet ellátó artériákat kanülálják, és azokon keresztül juttatják be a gyógyszert, amely így a tumort nagy koncentrációban éri anélkül, hogy a szervezet egészét nagy dózisú kezelésnek tennék ki. A módszert elsősorban májrákban szenvedő betegeknél alkalmazzák.[16]
A gyógyszeres daganatterápiában használt szereket klasszikusan négy fő csoportra osztják:
Ezek közül hagyományos értelemben csak a citotoxikus szerek minősülnek kemoterápiának.
Az alkiláló szerek képesek kovalensen alkilcsoportokat illeszteni fehérjékhez, RNS-hez vagy DNS-hez. A DNS alkilálása felelős a daganatellenes hatásért, mivel DNS keresztkötések kialakulásához vezet. Ezek kijavításakor, vagy sejtosztódás esetén az ilyen keresztkötések miatt kettős törések jöhetnek létre a DNS-ben, ami programozott sejthalált vált ki.[17][18] Hatásuk a sejtciklustól független, az elpusztított sejtek aránya a használt dózistól függ.[19]
| Alkiláló szerek | |||
|---|---|---|---|
| Mustárnitrogének | Nitrózureák | Alkil-szulfonátok | Platina alapú szerek |
| ciklofoszfamid | karmusztin | buszulfán | ciszplatin |
| meklóretamin | lomusztin | karboplatin | |
| uramusztin | sztreptozotocin | nedaplatin | |
| melfalán | oxaliplatin | ||
| klorambucil | szatraplatin | ||
Az antimetabolitok a DNS-szintézisét gátolják azáltal, hogy nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutatnak olyan molekulákkal, amik a DNS-szintézisében kulcsszerepet játszanak. Vannak, amik a DNS-t alkotó nukleozidokra vagy nukleotidokra hasonlítanak, ezeket a sejt enzimjei képtelenek megkülönböztetni a normális megfelelőiktől, és helyettük beépítik a DNS-be, ahol azok a további szintézist lehetetlenné teszik.[20] A DNS-szintézis gátlása miatt a sejt képtelen osztódni. Más molekulák (pl. a folsavat semlegesítő metotrexát) a DNS-t alkotó nukleotidok képződését gátolják meg azáltal, hogy szerkezeti hasonlóságukból adódóan a szintézisükben részt vevő kulcsmolekulákhoz mint szubsztrát hozzákötődnek, és inaktiválják azokat. Az alkiláló szerekkel ellentétben az antimetabolitok hatása sejtciklus függő, csak azokra a sejtekre hatnak, melyek éppen S-fázisban vannak (DNS-t szintetizálnak sejtosztódáshoz).[19] Antimetabolitokat a daganatok kezelésén kívül antibiotikumként (pl. trimetoprim) illetve vírus ellenes szerekként (pl. lamivudin, ribavirin) alkalmaznak. Utóbbiak esetében a szelektív hatás azon alapul, hogy olyan enzimeket vagy reakciókat gátolnak, amik emberben nem, vagy csak más enzimek által mennek végbe.
| Antimetabolitok | |||
|---|---|---|---|
| Purin analógok | Pirimidin analógok | Folsav antagonisták | |
| 6-merkaptopurin | 5-fluorouracil (5-FU) | metotrexát | |
| azatioprin | floxuridin | pemetrexed | |
| merkaptopurin | citozin-arabinozid | ||
| fludarabin | 6-azauracil | ||
| tioguanin | gemcitabin | ||
Ezekben a vegyületekben közös, hogy mindegyik valamilyen mikroorganizmus terméke, vagy annak módosításával előállított szer, hatásmechanizmusuk azonban igen változatos. Ide sorolják például az antraciklineket, melyek első képviselőjét, a daunorubicint a Streptomyces peucetius baktériumból izolálták. Az antraciklinek fő hatásmechanizmusa a DNS-szintézis gátlása, melyet a DNS-láncok között kialakított keresztkötések révén érnek el,[21] emellett képesek a DNS-t alkilálni és gátolják a II-es típusú topoizomeráz enzimet,[21] ami által a feltekert DNS-t a sejt képtelen kiegyenesíteni, ami pedig a DNS replikációnak és a DNS-javításnak is az előfeltétele. Az antraciklinek ezen kívül a sejtet károsító szabad gyökök képződéséhez vezetnek.[21]
A Streptomyces lavendulae-ből izolált mitomicin C a DNS alkilálásán keresztül fejti ki hatását.[22] A glikopeptid szerkezetű bleomicin, melyet a Streptomyces verticillus-ból állítottak elő, a DNS feltöredezését okozza vastartalmú szabad gyökök képzésén keresztül.[23]
Néhány citotoxikus antibiotikum:
A különböző növényi eredetű kemoterápiás szerek hatásmechanizmusuk alapján két fő csoportra oszthatók. Az egyik csoportot a topoizomeráz enzim gátlók képezik,[25] melyek megakadályozzák, hogy a sejt az erősen felcsavart, kompakt DNS-ét kiegyenesítse. A másik csoportba azok a vegyületek tartoznak, amik a sejtek mikrotubulus rendszerét gátolják. Utóbbi a sejtosztódásban fontos szerepet tölt be, hiányában az nem jön létre. Az ún. vinca alkaloidok a rózsás meténgben (korábban Vinca rosea-nak hívták, innen a csoport neve) találhatók, és megakadályozzák, hogy a tubulin fehérjék mikrotubulusokká álljanak össze.[26] Ezzel szemben az ún. taxánok, melyek egyes tiszafafélékben fordulnak elő, a mikrotubulusok lebomlását gátolják meg.[27] Mivel a mikrotubulusok dinamikus, folyamatosan épülő és bomló szerkezetek, ez a hatás szintén a sejtosztódás leállásához vezet.
| Növényi eredetű citotoxikus szerek | ||
|---|---|---|
| Topoizomeráz gátlók | Vinca alkaloidok | Taxánok |
| topotekán | vinkrisztin | paklitaxel |
| irinotekán | vinblasztin | docetaxel |
| etopozid | vindezin | |
| vinorelbin | ||
Az 50-es évektől kezdve nem csupán a kemoterápiás szereket, hanem a felhasználásuk módját is folyamatosan fejlesztették annak érdekében, hogy a hatékonyságot növeljék illetve, ahol lehetséges, a mellékhatásokat csökkentsék. Habár a fejlesztéseket nehezíti, hogy a teljes gyógyulás csak 5-10 év után jelenthető ki, így a teljes visszajelzése viszonylag időigényesek, valamint a kezelésekkel való kísérletezés is érthetően behatároltabb, de a kezelések eredményessége javuló tendenciát mutat.
Multimodális terápiáról akkor beszélünk, ha többféle kezelési módot alkalmaznak ugyanazon betegnél. Kemoterápiát végezhetnek a tumor műtéti eltávolítása vagy besugárzása előtt (neoadjuváns kemoterápia), melynek célja, hogy csökkentse a daganat méretét a lokális kezelés előtt, vagy akár műthetővé tegye az addig sebészi eltávolításra alkalmatlan tumort.[28] A helyi kezelés után alkalmazott kemoterápia (adjuváns kemoterápia) célja a szervezetben szétszóródott tumorsejtek elpusztítása, megakadályozandó, hogy azokból később áttétként kiújuljon a betegség.[29]
| Betegség | Gyógyszerek | Rövidítés |
|---|---|---|
| emlőrák | ciklofoszfamid, metotrexát, 5-fluorouracil | CMF |
| emlőrák | doxorubicin, ciklofoszfamid | AC |
| Hodgkin-kór | musztin, vinkrisztin, prokarbazin, prednizolon | MOPP |
| Hodgkin-kór | doxorubicin, bleomicin, vinblasztin, dakarbazin | ABVD |
| non-Hodgkin limfómák | ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon | CHOP |
| ivarsejtes tumorok | bleomicin, etopozid, ciszplatin | BEP |
| gyomorrák | epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil | ECF |
| gyomorrák | epirubicin, ciszplatin, kapecitabin | ECX |
| hólyagrák | metotrexát, vinkrisztin, doxorubicin, ciszplatin | MVAC |
| tüdőrák | ciklofoszfamid, doxorubicin, vincristine, | CAV |
| vastag- és végbélrák | 5-fluorouracil, folinsav, oxaliplatin | FOLFOX |
Ma már egy terápia alatt több különböző hatásmechanizmussal működő kemoterápiás szereket használnak, hogy fokozzák a hatékonyságot. A terápia alatt a beteg a kezelés protokollnak megfelelő gyógyszer kombinációkat kap, majd egy adott kezelési ciklus végén pihentetik a szervezetet, hogy az egészséges sejtek regenerálódjanak a következő kezelés ciklus előtt. A terápia nehézségét az okozza, hogy megfelelően egyensúlyt találjanak a kezelőorvosok, hogy a lehető legnagyobb károsodás érje a rákos sejteket, miközben a beteg egészsége minél kevésbé épüljön le. Valamint a ciklusok közötti pihenő szakaszban minél jobban (a következő kezelés elviseléséhez) regenerálódjon a szervezet, de a rosszindulatú sejtek száma még ne érje el a kezelési ciklus előtti mértéket.
Ha a beteg állapotának rizikófaktora magas, akkor bizonyos esetekben szükség lehet a szervezet által elviselhető mértéknél nagyobb dózisú kemoterápiás vagy irradiációs (sugár-) kezelés alkalmazására is. Ilyenkor, ha nem a vérképző szerveket érinti a rák, akkor a kezelés miatt károsodott vérképző szervek helyreállítására autológ csontvelő-átültetést (autológ őssejt-transzplantáció) végeznek. A kezelést megelőzően egy ötnapos őssejtserkentő kezelés után a beteg saját csontvelői őssejtjeit szeparálják (feretizálás), majd mélyhűtve tárolják (-170C°). A szervezetet megterhelő kezelés után egy nappal megtörténik az őssejtek visszaadása (transzplantáció). Az őssejtek megtapadása után 9-20 nappal újra megindul a véralkotó sejtek termelődése. A kezelés és a megtapadás közötti időszakban a betegnek steril szobában kell tartózkodnia a súlyos fertőzésveszély miatt, ami a vérsejtek hiányának következtében áll fent. Habár a saját őssejt-átültetés kevesebb kockázattal jár, mint a nem saját (allogén) átültetés, de előfordulhatnak átmeneti szövődmények, mint például a máj vénáinak elzáródása.[30]
A célzott kemoterápia vagyis a tumor összetételére szabott célzott kemoterápia, alkalmazása esetén először molekuláris diagnosztikát végeznek daganatszöveten. A cél, hogy megtalálják a hibásan működő gént, amely a daganatot okozza és e hibás génre alkalmaznak célzott terápiát. Így a betegnek nem kell elviselnie, felesleges és hatástalan kezelések mellékhatásait. Jelenleg még nem tudtak meghatározni minden génhibára célzott terápiát, de kutatások folynak, hogy minél több ilyen génhibát kezelni tudjanak.[31]
Lényege, hogy hosszabb távon (2-3 év) kis dózisú folyamatos kezelést adnak, amely nem rontja jelentősen az életminőséget, gyengébbek a mellékhatások.[32] A hosszú távú, kis dózisokra osztott kemoterápiának érújdonképződést gátló hatást is tulajdonítanak, mely megakadályozza a daganatok további növekedését.[33]
Egyes kemoterápiás ágenseket (pl. ciklofoszfamid, metotrexát, azatioprin) a szervátültetéseket követően a szervkilökődés megakadályozására vagy olyan autoimmun betegségek kezelésére alkalmaznak, mint a sclerosis multiplex,[34] az autoimmun vasculitisek,[35] SLE,[36] illetve a reumás ízületi gyulladások.[37] Az autoimmun kórképek kezelésére kisebb dózisokat használnak, a hatás az immunfunkciókban részt vevő fehérvérsejtek osztódásának gátlásán és az ezáltal elért immunszuppresszión alapul.[38]
A kemoterápiás kezelés károsítja a szintén gyorsan osztódó egészséges sejteket is, mint amilyen a vérsejtképzésért felelős - csontvelőben található - hemopoetikus őssejtek, az emésztőszervek sejtjei (száj-, gyomor-és bélnyálkahártya), hámsejtek (hajhagymák, bőr) és ivarsejtek.
A kemoterápiás kezelések következtében a legáltalánosabban a következő mellékhatások lépnek fel:
Lényegében az összes kemoterápiás szer károsítja az immunrendszert, leginkább azzal, hogy a csontvelőben meggátolják a normális vérképzést. Az emiatt kialakuló vérszegénységet vörösvérsejt transzfúzióval lehet kezelni, a vérlemezkéket is hasonlóan lehet pótolni.[39] Mivel a fehérvérsejtek transzfúziója nem ajánlott a túl nagy komplikáció esélye miatt[40] így termelésének fokozására ún. kolónia stimuláló faktorok[41] (pl. G-CSF, GM-CSF) alkalmasak.[42] Az immunhiány következtében kialakuló fertőzések a kemoterápiák súlyos komplikációi lehetnek. A súlyosan immunhiányos betegek esetében (pl. hematológia tumoroknál, vagy nagy dózisú kemoterápiás kezelésnél) különösen fontos a higiéniás rendszabályok betartása (pl. rendszeres kézmosás mind a beteg, mind a személyzet részéről, szájmaszk viselése a beteggel kapcsolatba kerülő személyeknél, környezet fertőtlenítése, stb.), illetve esetükben a megelőző célzattal adott antimikrobiális szerek (pl. antibiotikumok) csökkenthetik a fertőzések gyakoriságát.[43]
A vérszegénység gyakori a tumoros betegek körében, mely lehet részint az alapbetegség következménye (pl. krónikus emésztőrendszeri vérzés, hemolízis, stb.), vagy a csontvelő működését károsító kemoterápia mellékhatása is. A kezelés során kialakuló vérszegénységet vérátömlesztéssel, a vérképzést fokozó eritropoetin hormon adásával és vaspótlással kezelhetik.[44][45]
Az emésztőrendszeri mellékhatások közül gyakori a szájszárazság, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés. Ezekért főként az egész emésztőrendszerben zajló nyálkahártyagyulladást (mukozitisz) tartják felelősnek.[46][47] Ha ezek miatt a beteg nem iszik vagy eszik eleget, vagy éppenséggel gyakran kihányja a bevitt táplálékot, könnyedén lefogyhat vagy kiszáradhat. A hányinger és hányás olyannyira nagy problémát jelent, hogy egy 1983-as tanulmányban az ilyen mellékhatásairól ismert kemoterápiás szereket kapó betegek 20 százaléka halogatta vagy teljesen elutasította a potenciálisan gyógyító célzatú kezelést.[48] A hányingerért leginkább a sérült emésztőrendszerből felszabaduló szerotonin a felelős, mely az agytörzsben található hányásközpontban hozzákötődik a szerotonin-5-HT3 receptorhoz.[49] Utóbbi receptor ma már gyógyszeresen blokkolható, amit a kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél gyakran ki is használnak. Ennek köszönhetően a hányinger és a hányás már jóval kevesebb beteget érint, mint korábban, amit jól tükröz az a 2002-es vizsgálat, amelyben kemoterápiában részesülő betegeket kérdeztek arról, milyen a kezelések alatt jelentkező mellékhatásokat tartanak a legkellemetlenebbnek. A válaszok alapján a hányinger a korábbi hasonló vizsgálatokkal szemben csak a tizenegyedik ilyen tünet volt.[50]
Egyes kemoterápiás szerek rendelkeznek meghatározott célszervkárosító hatással. Az antraciklinekről (pl. doxorubicin, daunorubicin) rég óta ismert, hogy károsíthatják a szívet, ami erősen korlátozza a felhasználásukat.[51] Ezért a hatásukért leginkább a szívizomban keletkező szabad gyököket teszik felelőssé.[52]
Májkárosodást sok kemoterápiás szer okozhat, és a károsodás jellege is sokféle lehet.[53] A májfunkciók rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen része az ilyen betegek kezelésének, mivel sok kemoterápiás szer a májban metabolizálódik, némelyik pedig közvetlenül is májkárosító lehet.
Számos kemoterápiás szerről ismert, hogy károsíthatja a veséket.[54] A károsodás mértéke tág határok között változhat, a vesefunkciók tünetmentes beszűkülésétől a súlyos, akut veseelégtelenségig.[55]
A bleomicin egyes betegekben súlyos tüdőfibrózist okozhat.[56]
Hajhullás (alopécia) a kemoterápiában részesülő betegek kb. 65 százalékában jelentkezik,[57] az esetek többségében átmeneti, de előfordulhat tartós hajvesztés is.[58] Egy vizsgálatban a kemoterápiát kapó nők 58 százaléka vélte úgy, hogy a hajvesztés a kemoterápia legkellemetlenebb mellékhatása,[59] 8 százalékuk pedig emiatt utasította el a kezelést. Egy másik 2002-es tanulmányban a hajhullást a második legsúlyosabb mellékhatásként azonosították a kemoterápiát kapó betegek.[50]
Egyes kemoterápiás gyógyszerek a kezeléseket követően meddőséget okozhatnak.[60] Ebből a szempontból a legveszélyesebb szerek az alkiláló gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, klorambucil, prokarbazin stb.).[60] Éppen ezért a fiatal betegek esetében a kemoterápiás kezelést megelőzően lehetőség van olyan beavatkozások végzésére, melyek lehetővé teszik a későbbi gyerekvállalást (pl. spermiumok, vagy petesejtek lefagyasztása).[61][62]
A terhesség során adott kemoterápia magzatkárosító hatású lehet. Általánosságban elmondható, hogy minél koraibb a terhesség, annál nagyobb a születendő gyerek károsodásának valószínűsége és mértéke,[63] így az első trimeszterben adott kemoterápia esetén általában a terhesség megszakítását szokták javasolni. A második és a harmadik trimeszterben fejlődési rendellenességek és súlyos magzatkárosodás már nem valószínű, viszont gyakoribbak a szülési komplikációk (pl. vérzés, koraszülés, kis születési súly, stb.).[63][64]
A korábban kemoterápián vagy sugárterápián átesett férfiaknál gyermekvállalás esetén nem kell az átlagnépességhez képest emelkedett kockázattal számolni a fejlődési rendellenességek vagy genetikai betegségek vonatkozásában.[63] Természetes úton bekövetkező terhesség esetén a kemoterápián átesett nőknél sincs nagyobb kockázat, viszont mesterséges megtermékenyítés (pl. in vitro fertilizáció, IVF) esetén már gyakoribbá válnak a magzati fejlődési rendellenességek.[63] Mivel az egyes gyógyszerek nem egyformán veszélyesek és nem egyforma idő alatt ürülnek ki a szervezetből, a legtöbb szerző azt javasolja, hogy a betegek kérjék ki kezelőorvosuk véleményét arról, mennyi idővel a kemoterápia után vállalhatnak biztonsággal gyermeket.[65]
A kemoterápiás kezelések (és a sugárkezelés) késői mellékhatásaként a betegekben megjelenhetnek újabb daganatok. Ez azzal magyarázható, hogy a citotoxikus szerek jó része úgy pusztítja el a tumorsejteket, hogy DNS károsodásokat idéz elő, azonban ez a hatásuk nem korlátozódik a rosszindulatú sejtekre. Éppen ezért a kezelések alatt létrejöhetnek olyan DNS hibák is, melyek később maguk is daganatok kialakulását segítik elő. A leggyakoribb ilyen másodlagosan kialakuló daganat az akut mieloid leukémia, mely leginkább az alkiláló szerek és a topoizomeráz gátlók adása után jelentkezhet.[66]
A kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia gyakori oka a kezelés sikertelenségének. A daganatsejtek a kemoterápiás szer hatására szelekciós nyomás alá kerülnek, azok a sejtek, amelyek képesek ellenállni a szer hatásának túlélnek, ezáltal a tumor a kezelésre az idő előrehaladtával mindinkább rezisztensé válik.[67] Ez ahhoz vezethet, hogy a kezelésre eleinte visszahúzódó daganat ugyanarra a szerre később már nem reagál.
A daganatsejtek többféle mechanizmussal képesek ellenállni a kemoterápiás gyógyszereknek.[68] Az egyik a sejtek felszínén található P-glikoprotein, vagy más néven MDR-1 (multidrog rezisztencia protein 1), mely nem szelektíven számos molekulát (köztük a gyógyszereket is) képes kipumpálni a sejtekből.[69]
Egy másik mechanizmus lehet egyes, a gyógyszer által befolyásolt molekulákat kódoló gének megsokszorozása, amplifikációja. Példaként említhető a dihidrofolát-reduktáz gén megsokszorozódása, mely a metotrexát kezeléssel szembeni rezisztenciához vezet a tumorsejtekben.[70][71] Hasonló jelenség figyelhető meg az 5-fluorouracillal szembeni rezisztencia esetén is, ahol a sejtekben fokozódik a gyógyszer célpontjának számító timidilát-szintáz enzim expressziója annak génamplifikációja miatt.[72]
A kemoterápiás kezelések sokat fejlődtek az elmúlt években, egyrészt a célzott biológiai terápiák megjelenésével, melyekkel sokszor a klasszikus kemoterápiákkal addig gyógyíthatatlannak tartott betegeknél is sikerült javulást, vagy akár gyógyulást elérni. Példaként említhető az imatinib 1998-as bevezetése a krónikus mieloid leukémia kezelésébe.[73] Ugyanakkor a klasszikus kemoterápiás szerekkel is egyre jobb túlélési arányokat érnek el, melyben nem is annyira új szerek bevezetésének, sokkal inkább a szupportív terápiák fejlődésének van szerepe, ami lehetővé teszi, hogy a kemoterápiához köthető súlyos szövődményeket hatékonyabban kezeljék, ezáltal csökkentve az összhalálozást.[74][75] A kemoterápiák hatékonyságáról számos nagy, randomizált metaanalízis készült. Összefoglalásként elmondható, hogy a kemoterápiával elérhető gyógyulási arány daganattípusonként változik, bizonyos betegségeket a kemoterápia önmagában is képes lehet tartósan meggyógyítani (pl. egyes hematológiai tumorok[76]), más esetekben viszont egyéb kezelésekkel kombinálva is meglehetősen rossz a gyógyulási arány, bár ennek hátterében sok esetben a késői felismerésből adódó előrehaladott betegség áll (pl. hasnyálmirigyrák[77][78]). Az egyik, 2012-ben megjelent tanulmányban több különböző kemoterápiás kombinációt hasonlítottak össze 100.000 emlőrákos betegnél. Azt találták, hogy mind az önmagában alkalmazott nagy dózisú antraciklin, mind az antraciklin-taxán kombináció 30 százalékkal csökkentette a halálozást, és ez a hatás többé-kevésbé független volt az életkortól, nyirokcsomó státusztól, tumor mérettől, ösztrogén receptor pozitivitástól vagy a pluszban adott tamoxifen hatásától.[79]
A kemoterápiás szerekkel szemben sokakban igen erős ellenérzések vannak, amit jól tükröznek a különböző internetes oldalakon a kemoterápiás kezelések kártékonyságáról szóló publikációk.[80] Mind a külföldi, mind a hazai sajtóban gyakran idéznek pontatlan részletekkel egy, a McGill Rákközpontban készült kérdőíves vizsgálatot, melyben a megkérdezett orvosok 75 százaléka nem adott volna magának, vagy családtagjának kemoterápiát.[81][82] Ugyancsak elterjedt a sajtóban az a téves állítás, miszerint a kemoterápiás kezelések valójában segítik a daganatok növekedését,[83][84] illetve sokan pusztán a gyógyszeripar profitorientált lobbiját látják a kemoterápiás kezelések mögött.[85]
A kemoterápia megítéléséről az orvosok körében számos tudományos közlemény született. Egy 1987-es kanadai vizsgálatban a McGill Rákközpontban 118 orvost kérdeztek arról, hogy amennyiben nem-kissejtes tüdőrákban szenvednének, milyen kezelést választanának maguknak. Mindössze 3 százalékuk kért volna műtét utáni adjuváns kemoterápiát, előrehaladott, de a mellkasra korlátozódó betegség esetén 9 százalékuk, csontáttétek kezelésére pedig 15 százalékuk választotta volna ezt a kezelési eljárást.[86] Egy 1991-ben megjelent cikkben az onkológusok 27 százaléka választotta volna a kemoterápiát III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák esetén, 76 százalékuk pedig sugárkezelést kért volna.[87] 1998-ban már a megkérdezett szakemberek 64,5 százaléka kemoterápiát választott volna csontáttétekkel rendelkező nem-kissejtes tüdőrák esetén.[88] Egy 2004-es ausztrál kutatásban azt vizsgálták, hogy a különböző szakterületeken tevékenykedő orvosok mennyire voltak tisztában a kemoterápia akkori hatékonyságával, és mennyire tartották eredményesnek a kemoterápiás kezeléseket nem-kissejtes tüdőrákban. Meglepő módon az orvosok 40 százaléka kevéssé ismerte a nemzetközi irodalomban közölt túlélési statisztikákat, egyharmaduk pedig nem hitt abban, hogy a kemoterápiával bármiféle tüneti javulást el lehetne érni.[89] A cikk szerzői arra hívták fel a figyelmet, hogy a kemoterápiával közvetlenül nem foglalkozó orvosok körében sokszor hiányosak az ismeretek ezekről a szerekről.[89]
A kemoterápia mellett vagy helyett alkalmazott daganatterápiás kezelések
Számos daganatról ismert, hogy növekedése erősen hormonfüggő. Ez a legtöbb esetben szteroid hormonokat jelent, amik tartós génexpressziós változásokat okoznak a célsejtjeikben. A hormonszintek megváltoztatásával befolyásolható ezen sejtek szaporodása, vagy akár el is pusztíthatók. A hormonkezelések természetesen csak olyan tumoroknál alkalmazhatók, amik hormonérzékeny szövetféleségből alakultak ki (pl. emlő, prosztata, mellékvesekéreg, endometrium), és amikben a tumorsejtek megtartották a hormonérzékenységüket (pl. kimutatható bennük a hormon receptora). Maga a kezelés jelentheti a hormon hatását semlegesítő gyógyszer adását, vagy olyan készítmények alkalmazását, amik az adott hormon termelését gátolják meg, de hormonkezelésnek minősül a hormontermelő szövetek műtéti eltávolítása is (pl. a kasztrálás prosztatarákos betegben).
| Daganatok kezelésére használt hormonterápiák | ||||
|---|---|---|---|---|
| Aromatáz-gátlók[103] (emlőrák) | GnRH analógok[104] (prosztatarák) | Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)[105] (emlőrák) | Antiandrogének[106] (prosztatarák) | Progeszteron analógok[107] (méhtestrák, emlőrák, prosztatarák) |
| letrozol | leuprolid | tamoxifen | flutamid | megesztrol-acetát |
| anasztrozol | gozerelin | raloxifen | bikalutamid | medroxiprogeszteron-acetát |
| exemesztán | buzerelin | toremifen | ciproteron-acetát | |
| aminoglutetimid | dezlorelin | lazofoxifen | ketokonazol | |
A célzott molekuláris terápia lényege a daganatsejtekben hibásan működő és azok fokozott szaporodásában szerepet játszó molekulák szelektív blokkolása.[108] Ezek a gyógyszerek a kemoterápiákkal szemben nem az összes osztódó sejtre hatnak, hanem egy-egy olyan fehérjét semlegesítenek, ami az adott tumor esetében a daganat további növekedéséhez szükséges. Ez lehet egy, a sejtosztódást fokozó jelátviteli út egyik jelvivő molekulája, fokozott aktivitást mutató sejtfelszíni receptor, vagy egyszerűen csak olyan sejtfelszíni fehérje, ami a daganatsejtek zömén jelen van. Az ilyen gyógyszerek megjelenését a sejtekben zajló jelátviteli utak pontosabb megértése, illetve az azokban bekövetkező hibák jelentőségének a felismerése tette lehetővé. Egy-egy ilyen kórosan működő fehérje elleni célzott gyógyszer kifejlesztése költséges és időigényes folyamat, ebből kifolyólag ezek a gyógyszerek a klasszikus kemoterápiás szerekhez képest rendszerint jóval drágábbak. Számos betegség kezelésében használnak ma már ilyen gyógyszereket, legtöbbjüket a korábbi kemoterápiás szerekkel kombinálva, ezáltal növelve a kezelés hatékonyságát. Szelektivitásuknak köszönhetően ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek a kemoterápiákra általánosan jellemző mellékhatásokkal. Fontos kiemelni, hogy bár ezek a szerek a kemoterápiákhoz képest sokszor jóval hatékonyabbnak bizonyultak, de hatékonyságuk erősen daganatfüggő, egy-egy szer csak bizonyos daganatféleségek ellen hatékony.
Kémiailag a szerek egy része valamilyen célmolekula elleni monoklonális antitest, másik részük változatos szerkezetű, kis molekula tömegű vegyületek csoportja. Utóbbiak többsége hatástanilag valamilyen tirozin-kináz gátlószer (tirozin-kináz inhibitor).[109]
| Célzott biológiai terápiák | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Monoklonális antitestek | Tirozin-kináz inhibitorok | Egyéb | ||||||
| neve | célmolekula | betegség | neve | betegség | neve | betegség | ||
| alemtuzumab | CD52 | krónikus limfocitás leukémia | dasatinib | krónikus mieloid leukémia | arzén-trioxid | akut promielocitás leukémia | ||
| bevacizumab | VEGF | vastag- és végbélrák | erlotinib | nem-kissejtes tüdőrák | bortezomib | mielóma multiplex | ||
| cetuximab | EGFR | vastag- és végbélrák | gefitinib | nem-kissejtes tüdőrák | ||||
| gemtuzumab | CD33 | akut mieloid leukémia | ibrutinib | B-sejtes tumorok | ||||
| ipilimumab | CTLA-4 | melanóma | idelalisib | krónikus limfocitás leukémia | ||||
| nivolumab | PD-1 | melanóma | imatinib | krónikus mieloid leukémia, GIST | ||||
| panitumumab | EGFR | vastag- és végbélrák | nilotinib | krónikus mieloid leukémia | ||||
| rituximab | CD20 | B-sejtes tumorok | sunitinib | veserák, GIST | ||||
| trasztuzumab | HER2 | emlőrák | ||||||
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
