Factor inhibidor da leucemia

O factor inhibidor da leucemia ou LIF (polas súas siglas en inglés de leukemia inhibitory factor) é unha citocina da clase da interleucina 6 que afecta ao crecemento celular ao inhibir a diferenciación. Cando os niveis de LIF caen, as células diferéncianse. En humanos está codificado no xene LIF do cromosoma 22.

LIF
Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1EMR, 1PVH, 2Q7N
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes LIF, CDF, DIA, HILDA, MLPLI, factor inhibidor da leucemia, citocina da familia da interleucina 6 LIF
Identificadores externos	OMIM: 159540 MGI: 96787 HomoloGene: 1734 EBI: LIF GeneCards: Xene LIF UniProt: LIF
Locus	Cr. 22 q12.2
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	3976 16878
Ensembl	Véxase HS Véxase MM
UniProt	P15018 P09056
RefSeq (ARNm)	NM_001257135 NM_001039537
RefSeq (proteína) NCBI	NP_001244064 NP_001034626
Localización (UCSC)	Cr. 22: 30.24 – 30.25 Mb Cr. 11: 4.21 – 4.22 Mb
PubMed (Busca)	3976 16878

Función

O nome de factor inhibidor da leucemia deriva da súa capacidade de inducir a diferenciación terminal das células leucémicas mieloides, o que impide que sigan crecendo. Outras propiedades atribuídas a esta citocina son: promoción do crecemento e diferenciación celulares de diferentes tipos de células diana, influencia no metabolismo óseo, caquexia, desenvolvemento neural, embrioxénese e inflamación. O LIF regulado por p53 facilita a implantación no modelo de ratos e posiblemente en humanos.^[1] Suxeriuse que o LIF humano recombinante podería axudar a mellorar a taxa de implantación en mulleres con infertilidade inexplicada.^[2]

Unión/activación

O LIF únese a un receptor específico para LIF (LIFR-α), que forma un heterodímero cunha subunidade específica común a todos os membros desa familia de receptores, chamada subunidade transdutora de sinais GP130. Isto causa a activación dos cadoiros de JAK/STAT (quinase Janus/transdutor de sinais e activador da transcrición) e de MAPK (proteína quinase activada por mitoxeno).^[3]

Expresión

O LIF exprésase normalmente nas glándulas uterinas e no trofoectodermo do embrión en desenvolvemento, e o seu receptor LIFR exprésase na masa celular interna (embrioblasto). O LIF recombinante orixinado en plantas prodúcese pola compañía InVitria.^[4][5][6]

Uso no cultivo de células nais

O LIF adoita engadirse a medios de cultivo de células nais como alternativa ao cultivo con células alimentadoras, debido á limitación que presentan as células alimentadoras ao producir LIF só na súa superficie. As células alimentadoras que carecen do xene LIF non serven de sostén para as células nais.^[7] O LIF promove a autorrenovación ao recrutar o transdutor de sinais e activador da transcrición 3 (Stat3). Stat3 é recrutado no receptor de LIF activado e fosforilado pola quinase Janus. Sinalouse que o LIF e Stat3 non son suficientes para inhibir a diferenciación de células nais, xa que as células se diferencian despois da retirada do soro. Durante a fase de reversibilidade da diferenciación a partir de pluripotencia virxe, é posible reverter as células que adquiren de novo a pluripotencia virxe por medio da adición de LIF.^[8] A eliminación do LIF empurra as células nais á diferenciación, aínda que a manipulación xenética de células nais embrionais permite un crecemento independente de LIF, coa sobreexpresión do xene Nanog.

O LIF engádese habitualmente ao medio de cultivo de células nais para reducir a diferenciación espontánea.^[9][10]

Notas

1. Hu W, Feng Z, Teresky AK, Levine AJ (novembro de 2007). "p53 regulates maternal reproduction through LIF". Nature 450 (7170): 721–4. Bibcode:2007Natur.450..721H. PMID 18046411. doi:10.1038/nature05993.
2. Aghajanova L (decembro de 2004). "Leukemia inhibitory factor and human embryo implantation". Annals of the New York Academy of Sciences 1034 (1): 176–83. Bibcode:2004NYASA1034..176A. PMID 15731310. doi:10.1196/annals.1335.020.
3. Hatakeyama S. Ubiquitin-mediated regulation of JAK-STAT signaling in embryonic stem cells. JAKSTAT. 2012 Jul 1;1(3):168-75. doi: 10.4161/jkst.21560. PMID 24058766; PMCID: PMC3670240.
4. Leukemia Inhibitory Factor InVitria
5. Nichols, J., Davidson, D., Taga, T., Yoshida, K., Chambers, I., & Smith, A. (1996). Complementary tissue-specific expression of LIF and LIF-receptor mRNAs in early mouse embryogenesis. Mechanisms of development, 57(2), 123–131. https://doi.org/10.1016/0925-4773(96)00531-x PMID 8843390
6. Fry R. C. (1992). The effect of leukaemia inhibitory factor (LIF) on embryogenesis. Reproduction, fertility, and development, 4(4), 449–458. https://doi.org/10.1071/rd9920449 PMID 1461995
7. Stewart CL, Kaspar P, Brunet LJ, Bhatt H, Gadi I, Köntgen F, Abbondanzo SJ (setembro de 1992). "Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor". Nature 359 (6390): 76–9. Bibcode:1992Natur.359...76S. PMID 1522892. doi:10.1038/359076a0.
8. Martello G, Smith A (2014). "The nature of embryonic stem cells". Annual Review of Cell and Developmental Biology 30: 647–75. PMID 25288119. doi:10.1146/annurev-cellbio-100913-013116.
9. Kawahara Y, Manabe T, Matsumoto M, Kajiume T, Matsumoto M, Yuge L (xullo de 2009). Zwaka T, ed. "LIF-free embryonic stem cell culture in simulated microgravity". PLOS ONE 4 (7): e6343. Bibcode:2009PLoSO...4.6343K. PMC 2710515. PMID 19626124. doi:10.1371/journal.pone.0006343.
10. "CGS : PTO Finds Stem Cell Patent Anticipated, Obvious in Light of 'Significant Guideposts'". Arquivado dende o orixinal o 2011-10-04.

Véxase tamén

Bibliografía

• Patterson PH (agosto de 1994). "Leukemia inhibitory factor, a cytokine at the interface between neurobiology and immunology". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (17): 7833–5. Bibcode:1994PNAS...91.7833P. PMC 44497. PMID 8058719. doi:10.1073/pnas.91.17.7833.
• Aghajanova L (decembro de 2004). "Leukemia inhibitory factor and human embryo implantation". Annals of the New York Academy of Sciences 1034 (1): 176–83. Bibcode:2004NYASA1034..176A. PMID 15731310. doi:10.1196/annals.1335.020.
• Králícková M, Síma P, Rokyta Z (2005). "Role of the leukemia-inhibitory factor gene mutations in infertile women: the embryo-endometrial cytokine cross talk during implantation--a delicate homeostatic equilibrium". Folia Microbiologica 50 (3): 179–86. PMID 16295654. doi:10.1007/BF02931563.
• Stahl J, Gearing DP, Willson TA, Brown MA, King JA, Gough NM (maio de 1990). "Structural organization of the genes for murine and human leukemia inhibitory factor. Evolutionary conservation of coding and non-coding regions". The Journal of Biological Chemistry 265 (15): 8833–41. PMID 1692837. doi:10.1016/S0021-9258(19)38963-X.
• Bazan JF (agosto de 1991). "Neuropoietic cytokines in the hematopoietic fold". Neuron 7 (2): 197–208. PMID 1714745. doi:10.1016/0896-6273(91)90258-2.
• Lowe DG, Nunes W, Bombara M, McCabe S, Ranges GE, Henzel W, Tomida M, Yamamoto-Yamaguchi Y, Hozumi M, Goeddel DV (xuño de 1989). "Genomic cloning and heterologous expression of human differentiation-stimulating factor". DNA 8 (5): 351–9. PMID 2475312. doi:10.1089/dna.1.1989.8.351.
• Sutherland GR, Baker E, Hyland VJ, Callen DF, Stahl J, Gough NM (xaneiro de 1989). "The gene for human leukemia inhibitory factor (LIF) maps to 22q12". Leukemia 3 (1): 9–13. PMID 2491897.
• Mori M, Yamaguchi K, Abe K (maio de 1989). "Purification of a lipoprotein lipase-inhibiting protein produced by a melanoma cell line associated with cancer cachexia". Biochemical and Biophysical Research Communications 160 (3): 1085–92. PMID 2730639. doi:10.1016/S0006-291X(89)80114-7.
• Gough NM, Gearing DP, King JA, Willson TA, Hilton DJ, Nicola NA, Metcalf D (abril de 1988). "Molecular cloning and expression of the human homologue of the murine gene encoding myeloid leukemia-inhibitory factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (8): 2623–7. Bibcode:1988PNAS...85.2623G. PMC 280050. PMID 3128791. doi:10.1073/pnas.85.8.2623.
• Williams RL, Hilton DJ, Pease S, Willson TA, Stewart CL, Gearing DP, Wagner EF, Metcalf D, Nicola NA, Gough NM (decembro de 1988). "Myeloid leukaemia inhibitory factor maintains the developmental potential of embryonic stem cells". Nature 336 (6200): 684–7. Bibcode:1988Natur.336..684W. PMID 3143916. doi:10.1038/336684a0.
• Moreau JF, Donaldson DD, Bennett F, Witek-Giannotti J, Clark SC, Wong GG (decembro de 1988). "Leukaemia inhibitory factor is identical to the myeloid growth factor human interleukin for DA cells". Nature 336 (6200): 690–2. Bibcode:1988Natur.336..690M. PMID 3143918. doi:10.1038/336690a0.
• Yamaguchi M, Miki N, Ono M, Ohtsuka C, Demura H, Kurachi H, Inoue M, Endo H, Taga T, Kishimoto T (marzo de 1995). "Inhibition of growth hormone-releasing factor production in mouse placenta by cytokines using gp130 as a signal transducer". Endocrinology 136 (3): 1072–8. PMID 7867561. doi:10.1210/endo.136.3.7867561.
• Schmelzer CH, Harris RJ, Butler D, Yedinak CM, Wagner KL, Burton LE (maio de 1993). "Glycosylation pattern and disulfide assignments of recombinant human differentiation-stimulating factor". Archives of Biochemistry and Biophysics 302 (2): 484–9. PMID 8489250. doi:10.1006/abbi.1993.1243.
• Aikawa J, Ikeda-Naiki S, Ohgane J, Min KS, Imamura T, Sasai K, Shiota K, Ogawa T (setembro de 1997). "Molecular cloning of rat leukemia inhibitory factor receptor alpha-chain gene and its expression during pregnancy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression 1353 (3): 266–76. PMID 9349722. doi:10.1016/s0167-4781(97)00079-1.
• Hinds MG, Maurer T, Zhang JG, Nicola NA, Norton RS (maio de 1998). "Solution structure of leukemia inhibitory factor". The Journal of Biological Chemistry 273 (22): 13738–45. PMID 9593715. doi:10.1074/jbc.273.22.13738.
• Sanger Centre, The; Washington University Genome Sequencing Cente, The (novembro de 1998). "Toward a complete human genome sequence". Genome Research 8 (11): 1097–108. PMID 9847074. doi:10.1101/gr.8.11.1097.
• Tanaka M, Hara T, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Miyajima A (febreiro de 1999). "Reconstitution of the functional mouse oncostatin M (OSM) receptor: molecular cloning of the mouse OSM receptor beta subunit". Blood 93 (3): 804–15. PMID 9920829. doi:10.1182/blood.V93.3.804.
• Nakashima K, Yanagisawa M, Arakawa H, Kimura N, Hisatsune T, Kawabata M, Miyazono K, Taga T (abril del 1999). "Synergistic signaling in fetal brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300". Science 284 (5413): 479–82. Bibcode:1999Sci...284..479N. PMID 10205054. doi:10.1126/science.284.5413.479.
• Dunham I, Shimizu N, Roe BA, Chissoe S, Hunt AR, Collins JE, Bruskiewich R, Beare DM, Clamp M, Smink LJ, Ainscough R, Almeida JP, Babbage A, Bagguley C, Bailey J, Barlow K, Bates KN, Beasley O, Bird CP, Blakey S, Bridgeman AM, Buck D, Burgess J, Burrill WD, O'Brien KP (decembro de 1999). "The DNA sequence of human chromosome 22". Nature 402 (6761): 489–95. Bibcode:1999Natur.402..489D. PMID 10591208. doi:10.1038/990031.

Ligazóns externas

• Leukemia Inhibitory Factor Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Fonte do factor inhibidor da leucemia recombinante (http://www.invitria.com/cell-culture-products-services/leukemia-inhibitory-factor-culture-media.html Arquivado 25 de febreiro de 2014 en Wayback Machine. )
• Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P15018 (Leukemia inhibitory factor) en PDBe-KB.