From Wikipedia, the free encyclopedia
Os diminutos dobres (en inglés double minutes) son pequenos fragmentos de ADN extracromosómico, que se observaron en moitos tipos de tumores humanos, como o de mama, pulmón, ovario, colon e moi especialmente en neuroblastomas. Son unha manifestación da amplificación de xenes como resultado da cromotripse,[1] durante o desenvolvemento de tumores, o cal lles dá ás células unha vantaxe selectiva para o crecemento e supervivencia. Esta vantaxe selectiva é o resultado de que os diminutos dobres alberguen frecuentemente oncoxenes ampliicados e xenes implicados na resistencia a fármacos. Os diminutos dobres, igual que os verdadeiros cromosomas, están compostos de cromatina e replícanse no núcleo da célula durante a división celular. A diferenza dos cromosomas típicos, están compostos de fragmentos circulares de ADN, de ata como máximo uns poucos millóns de pares de bases de tamaño, e non conteñen centrómero nin telómeros. Ademais, adoitan carecer de elementos reguladores clave, o que permite que os seus xenes se expresen constitutivamente. O termo ADNec pode usarse ás veces para referirse aos diminutos dobres de maneira máis xeral.
Inicialmente, o termo diminutos dobres era usado comunmente para referirse en xeral ao ADN extracromosómico circular (ADNecc) porque adoitaban aparecer en pares nos primeiros estudos.[2] Despois viuse que había outros tipos de ADMecc e que os diminutos dobres eran só un tipo (un 30% do total[3]), polo que ADNecc era un termo máis xeral. Agora o termo diminutos dobres utilízase para referirse a un subtipo de ADNecc.[3]
O mecanismo máis proposto para a formación de diminutos dobes é a cromotripse, na cal poden ocorrer centos de rearranxos xenómicos nun só evento catastrófico, e os fragmentos cromosómicos que non son reintegrados únense creando diminutos dobres.[1] Suxeríronse tamén algúns modelos específicos para a formación de diminutos dobres distintos da cromotripse. No modelo “deleción-máis-episoma”, tamén chamado “modelo do episoma”, escíndense segmentos de ADN dun cromosoma intacto, circularízanse e despois amplifícanse como diminutos dobres por recombinación mutua.[4] O modelo “translocación-excisión-deleción-amplificación” sostén que durante unha translocación cromosómica, fórmanse diminutos dobres a partir da rexión de rotura, producíndose no proceso a deleción de xenes, que son amplificados a partir do cromosoma.[5] Outro mecanismo suxerido é un proceso evolutivo en moitos pasos, observado na liña celular GLC1, no cal unha serie de eventos de mutación cromosómica dentro de amplicóns crean subpoboacións de diminutos dobres.[6] Ademais destes modelos, varios estudos suxiren outros procesos para a fomación dos diminutos dobres como por medio da rotura dunha rexión que se tingue homoxeneamente (HSR, do inglés homogeneously staining region) despois dunha fusión de células,[7] por medio de roturas de cromosomas debido á activación inducida pola hipoxia de sitios fráxiles,[8] ou a redución no nivel de metilación do ADN.[9]
A formación de diminutos dobres é especialmente importante polo seu papel na amplificación xénica. Ademais da súa capacidade de albergaren xenes, os diminutos dobres replícanse autonomamente, facilitando unha maior amplificación de xenes.[4] A estrutura circular e menos comprimida dos diminutos dobres tamén permite un incremento do nivel transcricional ao teren unha conformación máis aberta que é máis accesible a elementos transcricionais e un contacto con amplificadores (enhancers).[10] O ciclo de “rotura-fusión-ponte”, que describe un evento no que a perda dos telómeros causa a unión repetida e a desmontaxe das cromátides irmás a medida que se produce a división, é un modelo popular para explicar a amplificación de xenes intracromosómicos. Aínda que este proceso non produce directamente diminutos dobres, suxeriuse que é un paso inicial na súa formación, de tal xeito que pode contribuír á amplificación xénica por diminutos dobres.[11]
A presenza de diminutos dobres en células tumorais é algo máis ben raro, pero en certos cancros teñen unha alta incidencia. Unha investigación das bases de datos de cancro atopou que aproximadamente o 1,4% de todos os casos son positivos para os diminutos dobres, e dentro dos tipos de cancro, o neuroblastoma ten a maior frecuencia de diminutos dobres (31,7 %).[12] A ampificación de xenes específicos que apoian o crecemento de células tumorais, como os oncoxenes ou xenes de resistencia a fármacos, é fundamental para que adopte características malignas.[13] Debido ao seu papel na amplificación xénica, a presenza de diminutos dobres pode, por tanto, ser un factor na aceleración do crecemento tumoral. Un exemplo disto é a amplificación facilitada de diminutos dobres do xene MYC en pacientes de leucemia mieloide aguda, o cal está correlacionado cunhas malas perspectivas de supervivencia.[14] O feito de inducir a perda de xenes amplificados extracromosomicamente en células tumorais humanas reduce a súa tumoroxenicidade, de modo que a eliminación dos diminutos dobres ou outros ADNec que levan oncoxenes é un camiño suxerido na investigación sobre o tratamento do cancro.[15]
Ademais de na amplificación xénica, os diminutos dobres exercen un papel no cancro ao favoreceren a evolución do tumor e a resistencia ao tratamento. Aínda que os diminutos dobres carecen de centrómeros e telómeros que xeralmente son esenciais para repartir o material cromosómico durante a división celular, poden segregar nos núcleos das células fillas ao asociarse cos extremos teloméricos dos cromosomas mitóticos.[16] Este proceso ten como resultado reparticións variadas, e unha división desigual no número de diminutos dobres que pasan ás células descendentes incrementa a heteroxeneidade xenética do tumor, o que leva a unha evolución do tumor e ao incremento da posibilidade de que as células tumorais adquiran vantaxe selectiva.[17] Os xenes amplificados, ademias de residiren nos diminutos dobres, poden tamén estar localizados nos HSR cromosómicos. Suxeriuse que a interconversión entre os diminutos dobres e os HSRs pode ser un mecanismo para a resistencia á quimioterapia, xa que os oncoxenes atacados polo tratamento farmacolóxico son eliminados selectivamente do ADN extracromosómico pero reemerxen despois da retirada do tratamento co fármaco.[18]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.