From Wikipedia, the free encyclopedia
O activador do plasminóxeno tisular (abreviado polas súas siglas en inglés como tPA ou PLAT) é unha proteína encimática que intervén na destrución dos coágulos sanguíneos. É unha serina protease (EC 3.4.21.68) que se encontra nas células endoteliais, as células que tapizan o interior dos vasos sanguíneos. Como encima, cataliza a conversión do plasminóxeno a plasmina, o principal encima responsable da destrución dos coagulos. O tPA humano ten un peso molecular de ~70 kDa na súa forma de cadea simple.[1]
PLAT | |||
---|---|---|---|
![]() | |||
Estruturas dispoñibles | |||
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
Identificadores | |||
Símbolos | 9051 PLAT, T-PA, TPA, activador do plasminóxeno, tipo tisular | ||
Identificadores externos |
Bases de datos de encimas
| ||
Número EC | 3.4.21.68 | ||
Locus | Cr. 8 p11.21 | ||
Padrón de expresión de ARNm | |||
![]() | |||
Máis información | |||
Ortólogos | |||
Especies |
| ||
Entrez |
| ||
Ensembl |
| ||
UniProt |
| ||
RefSeq (ARNm) |
| ||
RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
Localización (UCSC) |
| ||
PubMed (Busca) |
|
O tPA pode obterse usando técnicas biotecnolóxicas recombinantes; o tPA producido desa maneira denomínase activador do plasminóxeno tisular recombinante (rtPA). rtPAs específicos son a alteplase, reteplase e tenecteplase. Utilízanse en medicina clínica para tratar accidentes cerebrovasculares embólicos ou trombóticos. O uso desta proteína está contraindicado nos accidents cardiovasculares hemorráxicos e traumas cranioencefálicos. O antídoto para o tPA en caso de toxicidade é o ácido aminocaproico.
O tPA e a plasmina son os encimas esenciais da vía fibrinolítica na cal ten lugar a xeración de plasmina mediada por tPA. Concretamente, o tPA cliva o cimóxeno plasminóxeno no seu enlace peptídico Arg561-Val562, formando a serina protease plasmina.[2]
O aumento desta actividade encimática causa hiperfibrinólise, que se manifesta como un exceso de hemorraxia ou un incremento da permeabilidade vascular.[3] O descenso da actividade orixina hipofribrinólise, que pode dar lugar a trombose ou embolismo.
En pacientes de accidentes cerebrovasculares isquémicos, a diminución da actividade do tPA está asociada cun incremento da concentración plasmática de P-selectina.[4]
O tPA tamén desempeña un papel na migración celular e a remodelación de tecidos.[5]
Unha vez no corpo, o tPA administrado pode seguir tres rutas; unha delas ten como resultado a actividade trombolítica (ver figura). Despois da administración e liberación, o tPA pode ser absorbido polo fígado e aclarado (eliminado) a través de receptores dese órgano. Un dos receptores específicos responsable destes procesos é a proteína LRP1.[7] Ademais, o tPA pode unirse a un inhibidor do activador do plasminóxeno (PAI), o que ten como resultado a inactivación da súa actividade, e isto vai seguido do seu aclaramento do corpo polo fígado. Finalmente, o tPA pode unirse ao plasminóxeno clivando e separando del a plasmina. A plasmina, outro tipo de protease, pode unirse despois ao inhibidor do plasminóxeno ou funcionar degradando os coágulos de fibrina, que é a vía máis utilizada e desexada no uso clínico.[6]
O activador do plasminóxeno tisular é unha proteína codificada no xene PLAT humano, situado no cromosoma 8, que contén 14 exóns.[8] O transcrito primario producido por este xene sofre empalme alternativo, orixinando varios transcritos, un dos cales codifica unha isoforma que é procesada proteoliticamente.[9]
O tPA utilízase nalgúns casos de enfermidades que producen coágulos sanguineos, como a embolia pulmonar, infarto de miocardio e accidente cerebrovascular, nun tratamento médico chamado trombólise. O seu uso máis común é nos ictus cerebrovasculares isquémicos. Pode administrarse de forma sistémica, no caso de infarto de miocardio, ictus isquémico e na maioría dos casos de embolia pulmonar masiva aguda ou administrarse a través dun catéter arterial directamente no sitio da oclusión no caso de trombos arteriais periféricos e trombos nas veas profundas proximais da perna.[10]
Realizáronse doce ensaios de alta calidade a grande escala sobre o rtPA no ictus isquémico agudo. Unha metaanálise deses ensaios concluíu que o rtPA administrado nas primeiras 6 horas despois dun ictus incrementa significativamente as posibilidades de sobrevivir e non ser unha persoa dependente no seguimento final, especialmente en pacientes tratados nas 3 primeiras horas. Porén, detectouse tamén unha significativa mortalidade, principalmente debido a hemorraxias intracraniais aos 7 días, pero posteriormente a mortalidade non era significativa entre os pacientes tratados e non tratados.[11]
Suxeriuse que para que o tPA sexa efectivo no ictus isquémico, debe ser administrado o máis axiña posible despois do comezo dos síntomas do ictus, supoñendo que os pacientes se presenten en Urxencias a tempo.[11][12] Moitas directrices como a da AHA interpretaron este conxunto de estudos suxerindo que hai subgrupos específicos que poden beneficiarse do tPA e recomendan o seu uso nunha ventá de tempo limitada despois do comezo do ictus. As directrices dos protocolos indican o seu uso intravenoso dentro das primeiras tres horas despois do evento, despois das cales as súas desvantaxes poden ser maiores que os seus beneficios.
Por exemplo, as directrices da Canadian Stroke Network sinalan que "Todos os pacientes con ictus isquémico agudo discapacitante que poidan ser tratados dentro das 4,5 horas do comezo dos síntomas deberían ser avaliados sen demora para determinar a súa elixibilidade para o tratamento" con tPA.[13] Presentarse tarde en Urxencias causa un descenso na elixibilidade para este tratamento; só o 3% das persoas son axeitadas para este tratamento.[14] Igualmente, nos Estados Unidos, a ventá de administración adoita ser de 3 horas desde o comezo dos síntomas, pero as directrices máis recentes tamén recomendan o seu uso ata as 4,5 horas despois do comezo dos síntomas, dependendo do estado do paciente, historia médica, actual comorbilidade e uso de medicación.[15] O tPA parece ser beneficioso non só nas obstrucións de grandes arterias, senón tamén no infarto lacunar cerebral. Como o tPA disolve os coágulos, o seu uso supón un risco de sufrir hemorraxias.
O uso do tPA está aprobado pola Axencia Europea do Medicamento e a FDA norteamericana.[16] Hai un consenso entre os especialistas en ictus de que o tPA é o tratamento estándar para os pacientes de ictus elixibles para el, e os seus beneficios superan os riscos. Hai un significativo debate principalmente en medicina de urxencia sobre a efectividade do tPA recombinante en casos de ictus isquémico. O Grupo NNT[17] de medicina baseada nas evidencias concluíu que era inapropiado combinar os antes mencionados doce ensaios nunha soa análise, debido á súa substancial heteroxeneidade clínica (é dicir, variacións no deseño dos estudos, marco e características da poboación).[18] Examinando cada estudo individualmente, o Grupo NNT indicou que dous deses estudos mostraban beneficios para os pacientes que recibion tPA (e iso, usando métodos aalíticos que eles consideran incorrectos); catro estudos mostraban danos e tiveron que abandonarse antes de completarse; e o resto dos estudos non mostraban nin beneficio nin dano. Baseándose nestas evidencias, o Grupo NNT fixo unha recomendación en contra do uso de tPA no ictos isquémico agudo.[18] O Grupo NNT sinala que o caso para a ventá das 3 horas orixínase principalmente de dous ensaios: NINDS-2 e resultados de subgrupo de IST-3. "Porén, presumindo que a administración temperá (0-3h) é mellor que a administración tardía (3-4,5h ou 4,5-6h) os resultados do subgrupo de IST-3 suxiren un efecto biolóxico inverosímil no cal a administración temperá é beneficiosa, a administración ás 3-4,5h é nociva, e a administración ás 4,5-6h volve ser beneficiosa."[18] Mesmo a publicación orixinal do ensaio IST-3 encontrou que os efectos de ventá de tempo non eran preditores significativos do resultado final (p=0.61).[19] No Reino Unido a preocupación dos especialists en ictus fixo que se fixese unha revisión pola Axencia reguladora de produtos de saúde e medicinas.[20]
A embolia pulmonar (coágulos que se desprazaron ata as arterias pulmonares) é xeralmente tratada con heparina normalmente seguida de warfarina. Se a embolia pulmonar causa unha graave inestabilidade debido a unha alta presión no corazón ("embolia pulmonar masiva") e orixina unha baixa presión arterial, recoméndase o tPA recombinante.[21][22][23]
Os activadores do plasminóxeno de tipo tisular foron identificados e illados inicialmente de tecidos de mamíferos e despois estableceuse unha biblioteca de ADNc co uso de transcriptase inversa e ARNm de células de melanoma humano. Ditos ARNm illáronse usando inmunoprecipitación baseada en anticorpos. A biblioteca de ADNc resultante foi despois cribada por análise de secuencia e comparada cunha biblioteca xenómica completa para confirmar o illamento de proteínas específicas e a exactitude. O ADNc foi clonado nun plásmido sintético e inicialmente expresado en células de Escherichia coli, e despois en células de lévedo con resultados satisfactorios confirmados por secuenciación antes de intentalo en células de mamíferos. Seleccionáronse os transformantes usando Metotrexato. O Metotrexato reforza a selección ao inhibir a actividade do encima DHFR, que despois impulsa as células a expresar máis DHFR (exóxeno) e en consecuencia sobrevive máis proteína recombinante. Os transformantes altamente activos foron seguidamente situados nun fermentador industrial. O tPA que era despois segregado no medio de cultivo foi illado e recollido para o seu uso terapéutico. Para propósitos farmacéuticos, o tPA foi o primeiro fármaco producido sinteticamente co uso de células de mamífero, concretamente de células de ovario de hámster chinés (CHO). O tPA recombinante denomínase normalmente r-tPA e véndese con múltiples nomes comerciais.[24][25]
Nome do produto | Notas |
---|---|
Activase (Alteplase) | Aprobada pola FDA para o tratamento do infarto de miocardio con elevación do segmento ST do electrocardiograma (STEMI), ictus isquémico agudo, embolia pulmonar masiva aguda e uso de catéter venoso central.[26] |
Reteplase | Aprobada pola FDA para o infarto agudo de miocardio, cando ten unha administración máis conveniente e trombólise máis rápida que a alteplase. É un tPA de segunda xeración obtido por enxeñaría, polo que a súa vida media de ata 20 minutos, o que permite que sexa administrado nunha inxección bolus en vez de por infusión como a Alteplase.[26] |
Tenecteplase | Indicada en infarto de miocardio agudo, mostra poucas complicacións hemorráxicas pero taxas similares de mortalidade despois dun ano comparada coa Alteplase.[26] |
Desmoteplase | Actualmente baixo desenvolvemento clínico. |
O activador do plasminóxeno tisular interacciona con:
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.