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composé chimique De Wikipédia, l'encyclopédie libre
Le fluorouracile (prononciation : « fluoro-uracile ») ou, selon la DCI, fluorouracil, ou encore 5-fluorouracile (abréviation : 5-FU), est un médicament utilisé dans le traitement de certains cancers. Il appartient à la classe des médicaments antimétabolites, sous-classe des analogues de la pyrimidine. Il fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[3].
| Fluorouracile | |
  Structure chimique du fluorouracile |
|
| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | 5-fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.000.078 |
| No CE | 200-085-6 |
| Code ATC | L01 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Apparence | cristaux blancs presque inodores |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C4H3FN2O2 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 130,077 2 ± 0,004 4 g/mol C 36,93 %, H 2,32 %, F 14,61 %, N 21,54 %, O 24,6 %, |
| pKa | 8,02 |
| Propriétés physiques | |
| T° fusion | 283 °C décomposition |
| T° ébullition | 190 à 200 °C (0,1 mmHg) |
| Solubilité | 11,1 g·L−1 dans l'eau à 22 °C. 12,2 g·L−1 dans l'eau à 20 °C. 2,9 g·L−1 éthanol à 20 °C. Soluble dans DMSO. Facilement soluble dans des solutions aqueuses alcalines |
| Précautions | |
| Directive 67/548/EEC | |
 Xn |
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| Classification du CIRC | |
| Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2] | |
| Écotoxicologie | |
| DL50 | 115 mg·kg−1 souris oral 81 mg·kg−1 souris i.v. 169 mg·kg−1 souris s.c. 100 mg·kg−1 souris i.p. |
| Données pharmacocinétiques | |
| Métabolisme | Intracellulaire et hépatique |
| Demi-vie d’élim. | 5-20 min. |
| Excrétion |
Rénale et par les poumons |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | parentérale ou topique |
| Grossesse | chimiothérapie : Médicament dangereux pour l'embryon et le fœtus Une contraception doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer. |
| Précautions | Statut légal en Belgique : sous ordonnance, y compris les formes topiques |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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|
Charles Heidelberger, professeur à l'université du Wisconsin, a étudié la toxicité de l'atome de fluor dans l'acide fluoracétique et découvert que celui-ci bloquait une enzyme vitale pour le métabolisme cellulaire. Heidelberger voulut alors incorporer cet atome dans les pyrimidines, formant les bases de l'ADN et collabora avec la firme Hoffmann-La Roche, qui synthétisa le fluorouracile en 1957. Des études cliniques confirmèrent l'intérêt du composé pour lutter contre les tumeurs gastroduodénales[4].
L'uracile intervient dans la biosynthèse des acides nucléiques à deux niveaux :
Le fluorouracile doit être métabolisé dans la cellule pour être actif en subissant les mêmes réactions enzymatiques que les nucléotides normaux. Il agit principalement sur la synthèse d'ADN sous forme de 5-FdUMP (5 fluorodésoxyuracile monophosphate) en bloquant l'activité de la thimidylate synthase. De plus, un autre de ses métabolites (le 5-FUTP) a la capacité de s'incorporer dans les divers types d'ARN. La transcription se fera de manière erronée.
Le Fluorouracile est utilisé pour traiter des carcinomes touchant essentiellement le système digestif ou l'appareil reproducteur féminin :
En tant qu'analogue de la pyrimidine, le fluorouracile est transformé au sein de la cellule en différents métabolites cytotoxiques qui seront incorporés dans l'ADN et l'ARN, induisant au bout du compte l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose.
| Fluorouracil (parentéral) | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
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| Classe | Antimétabolite |
| Identification | |
| No CAS | 51-21-8 |
| No ECHA | 100.000.078 |
| Code ATC | L01BC02 |
| DrugBank | DB00544 |
| modifier |
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Traitement local dans certaines kératoses et tumeurs cutanées.
| Fluorouracile (topique) | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
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| Identification | |
| No CAS | 51-21-8 |
| No ECHA | 100.000.078 |
| Code ATC | L01BC02 |
| DrugBank | DB00544 |
| modifier |
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La capécitabine est une prodrogue qui est convertie en 5-fluorouracile dans les tissus. Elle peut être administrée par voie orale.
En 1989, un groupe canadien montre un gain de survie dans le cancer colorectal métastatique en associant le fluorouracile et son antidote, l'acide folinique, aussi appelé leucovorine, par rapport au bolus de fluorouracile seul[5]. En 1990, une étude américaine montre, chez les patients atteints d'un cancer colique de stade III et traités par fluorouracile et lévomisole, une survie globale à 5 ans améliorée[6]. En 1997, Gramont el al., de l'hôpital Saint-Antoine, à Paris, montrent la supériorité de la perfusion de fluorouracile sur le bolus[7]. Au milieu des années 1990, l'introduction de l'oxaliplatine et de l'irinotécan modifie les pratiques et donne naissance aux protocoles FOLFOX (fluorouracile/acide folinique + oxaliplatine) et FOLFIRI (fluorouracile/acide folinique + irinotécan), dont l'efficacité est équivalente. L'introduction en 2004 du bévacizumab, un anticorps monoclonal ciblant le VEGF, permet le développement du protocole FOLFOX-bévacizumab utilisé en situation métastatique dans le cancer du côlon.
Le traitement par 5-FU entraîne une prise de poids chez les patients traités.
Depuis les années 1990, plusieurs études montrent que le médicament a une toxicité importante vis-à-vis des patients ayant un déficit d'une enzyme intervenant dans l'élimination du produit, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)[8],[9],[10].
En France, en janvier 2019, quatre familles de patients portent plainte contre X à la suite d'effets secondaires graves liés à une déficience non dépistée de l'enzyme DPD[11].
Le , en France, l'ANSM conditionne tout traitement à la 5-FU à un test préalable de dépistage du déficit en DPD[12].
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