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Les endosomes sont des compartiments membranaires que l'on retrouve à l'intérieur des cellules eucaryotes. C'est un organite de la voie de transport membranaire endocytaire provenant du réseau trans-Golgi : les vésicules d'endocytose s'y accrochent et fusionnent pour relarguer leur contenu. Les molécules ou ligands internalisés de la membrane plasmique (contenus dans ces vésicules) peuvent suivre cette voie jusqu'aux lysosomes pour être dégradés ou peuvent être recyclés dans la membrane plasmique dans le cycle endocytaire. Les molécules sont également transportées vers les endosomes à partir du réseau trans-Golgi et soit continuent vers les lysosomes, soit sont recyclées vers l'appareil de Golgi.
Les endosomes peuvent être classés en trois catégories : précoces, triés ou tardifs, en fonction de leur stade de post-internalisation[1]. Les endosomes représentent un compartiment de tri majeur du système endomembranaire dans les cellules[2]. Dans les cellules HeLa, les endosomes ont un diamètre d'environ 500 nm à maturité[3].
Les vésicules d'endocytose se forment à la surface de la cellule. Elles portent généralement un « manteau protéinique » organisé en plusieurs couches, la dernière étant formée d'un assemblage de triskels de clathrine. L'assemblage de triskels forme une cage autour de la vésicule en forme d'alvéole, qui est retirée peu après formation grâce à la protéine de stress Hsp70. Les macromolécules internalisées dans la cellule par ces vésicules peuvent être des récepteurs placés à la surface de la cellule ayant interagi avec un ligand extracellulaire.
Les endosomes fournissent un environnement permettant de trier la matière avant qu'elle n'atteigne le lysosome pour y être dégradée[2]. Par exemple, les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont absorbées dans la cellule en se liant au récepteur des LDL à la surface de la cellule. En atteignant les premiers endosomes, la LDL se dissocie du récepteur, et le récepteur peut être recyclé à la surface de la cellule. Le LDL reste dans l'endosome et est acheminé vers les lysosomes pour y être traité. Le LDL se dissocie en raison de l'environnement légèrement acidifié de l'endosome précoce, généré par une pompe à protons à membrane vacuolaire, la V-ATPase. D'autre part, l'EGF et le récepteur de l'EGF ont une liaison résistante au pH qui persiste jusqu'à ce qu'elle soit délivrée aux lysosomes pour leur dégradation. Le récepteur du mannose 6-phosphate transporte des ligands du Golgi destinés au lysosome par un mécanisme similaire.
Il existe trois types d'endosomes différents : les endosomes précoces, les endosomes tardifs et les endosomes de recyclage[2]. Ils se distinguent par le temps qu'il faut au matériel endocyté pour les atteindre et par des marqueurs tels que les Rabs[4]. Ils ont également une morphologie différente. Une fois que les vésicules endocytiques se sont individualisées, elles fusionnent avec les endosomes précoces. Les endosomes précoces deviennent ensuite des endosomes tardifs avant de fusionner avec les lysosomes[5],[6].
Les endosomes précoces se développent de plusieurs façons pour former des endosomes tardifs. Ils deviennent de plus en plus acides, principalement grâce à l'activité de la V-ATPase[7]. De nombreuses molécules recyclées sont éliminées par concentration dans les régions tubulaires des endosomes précoces. La perte de ces tubules vers les voies de recyclage signifie que les endosomes tardifs n'ont la plupart du temps pas de tubules. Ils augmentent également en taille en raison de la fusion homotypique des endosomes précoces en vésicules plus grandes[8]. Les molécules sont également triées en vésicules plus petites qui bourgeonnent de la membrane périphérique dans la lumière de l'endosome, formant des vésicules intraluminales (ILV en anglais) ; ceci conduit à l'apparition multivésiculaire des endosomes tardifs et ils sont donc également connus sous le nom d'endosomes multivésiculaires ou corps multivésiculaires (MVB en anglais). L'élimination des molécules de recyclage telles que les récepteurs de la transferrine et les récepteurs du mannose 6-phosphate se poursuit pendant cette période, probablement par le bourgeonnement des vésicules hors des endosomes[5]. Enfin, les endosomes perdent RAB5A et acquièrent RAB7A, ce qui les rend aptes à fusionner avec les lysosomes[8].
Il a été démontré que la fusion des endosomes tardifs avec les lysosomes entraîne la formation d'un compartiment "hybride", dont les caractéristiques sont intermédiaires entre les deux compartiments sources[9]. Les lysosomes se réforment par recondensation pour atteindre leur densité normale, plus élevée. Cependant, avant que cela n'arrive, des endosomes plus tardifs peuvent fusionner avec l'hybride.
Certains matériaux sont recyclés dans la membrane plasmique directement à partir des endosomes précoces[10], mais la plupart sont acheminés par les endosomes de recyclage.
Les endosomes précoces sont constitués d'un réseau tubulaire-vésiculaire dynamique (vésicules d'un diamètre allant jusqu'à 1 µm avec des tubules connectés d'un diamètre d'environ 50 nm). Les marqueurs comprennent RAB5A et RAB4, la transferrine et son récepteur et l'EEA1.
Les endosomes tardifs, également appelés MVB, sont principalement sphériques, dépourvus de tubules, et contiennent de nombreuses vésicules intraluminales très serrées. Les marqueurs comprennent les récepteurs RAB7, RAB9 et le mannose 6-phosphate[11].
Les endosomes de recyclage sont concentrés au centre d'organisation des microtubules et consistent en un réseau principalement tubulaire. Leur marqueur caractéristique est RAB11[12].
D'autres sous-types existent dans des cellules spécialisées telles que les cellules polarisées et les macrophages.
Les phagosomes, les macropinosomes et les autophagosomes[13] mûrissent de manière similaire aux endosomes et peuvent nécessiter une fusion avec des endosomes normaux pour leur maturation. Certains agents pathogènes intracellulaires perturbent ce processus, par exemple en empêchant l'acquisition de RAB7[14].
Les endosomes tardifs ou MVB sont parfois appelés vésicules porteuses endocytiques, mais ce terme a été utilisé pour décrire les vésicules qui bourgeonnent à partir des endosomes précoces et fusionnent avec les endosomes tardifs. Cependant, plusieurs observations (décrites ci-dessus) ont depuis démontré qu'il est plus probable que le transport entre ces deux compartiments se fasse par un processus de maturation plutôt que par le transport des vésicules.
Une autre caractéristique d'identification unique qui diffère entre les différentes classes d'endosomes est la composition lipidique de leurs membranes. Les phosphates de phosphatidylinositol (PIP), l'une des molécules de signalisation lipidique les plus importantes, se distinguent par une maturation précoce et tardive des endosomes. Le PI(4,5)P2 est présent sur les membranes plasmiques, le PI(3)P sur les endosomes précoces, le PI(3,5)P2 sur les endosomes tardifs et le PI(4)P sur le réseau trans-Golgi[15]. Ces lipides à la surface des endosomes aident au recrutement spécifique des protéines du cytosol, leur donnant ainsi une identité. L'interconversion de ces lipides est le résultat de l'action concertée des phosphoinositide kinases et des phosphatases qui sont stratégiquement localisées[16].
Il existe trois principaux compartiments qui ont des voies métaboliques connectées avec les endosomes. D'autres voies existent dans des cellules spécialisées, telles que les mélanocytes et les cellules polarisées. Par exemple, dans les cellules épithéliales, un processus spécial appelé transcytose permet à certains matériaux d'entrer d'un côté de la cellule et de sortir du côté opposé. De plus, dans certaines circonstances, les endosomes tardifs fusionnent avec la membrane plasmique plutôt qu'avec les lysosomes, libérant les vésicules lumineuses, maintenant appelées exosomes, dans le milieu extracellulaire.
Il n'y a pas de consensus quant à la nature exacte de ces voies, et le parcours séquentiel emprunté par un contenu donné dans une situation donnée aura tendance à faire l'objet d'un débat.
Les vésicules circulent entre le Golgi et les endosomes dans les deux sens. Les GGA et les adaptateurs de vésicules revêtues de clathrine AP-1 produisent des vésicules au niveau du Golgi qui transportent les molécules vers les endosomes[17]. Dans la direction opposée, le rétromère (complexe protéique de recyclage des produits transmembranaires) produit des vésicules au niveau des premiers endosomes qui transportent les molécules vers le Golgi. Certaines études décrivent une voie de circulation rétrograde des endosomes tardifs vers le Golgi qui est médiée par Rab9 et TIP47, mais d'autres études contestent ces résultats. Les molécules qui suivent ces voies comprennent les récepteurs mannose-6-phosphate qui transportent les hydrolases lysosomales vers la voie endocytaire. Les hydrolases sont libérées dans l'environnement acide des endosomes, et le récepteur est récupéré au niveau du Golgi par le rétromère et Rab9.
Les molécules sont délivrées de la membrane plasmique aux premiers endosomes dans les vésicules endocytiques. Les molécules peuvent être internalisées via une endocytose médiée par un récepteur dans des vésicules recouvertes de clathrine. D'autres types de vésicules se forment également au niveau de la membrane plasmique pour cette voie, notamment celles qui utilisent la cavéoline. Les vésicules transportent également des molécules directement vers la membrane plasmique, mais de nombreuses molécules sont transportées dans des vésicules qui fusionnent d'abord avec les endosomes de recyclage[18]. Les molécules qui suivent cette voie de recyclage sont concentrées dans les tubules des premiers endosomes. Les molécules qui suivent ces voies comprennent les récepteurs pour le LDL, le facteur de croissance EGF et la protéine de transport du fer, la transferrine. L'internalisation de ces récepteurs à partir de la membrane plasmique se produit par endocytose médiée par les récepteurs. Le LDL est libéré dans les endosomes en raison du pH plus faible, et le récepteur est recyclé à la surface de la cellule. Le cholestérol est transporté dans le sang principalement par les LDL, et le transport par le récepteur LDL est le principal mécanisme par lequel le cholestérol est absorbé par les cellules. Les récepteurs de l'EGF (EGFR) sont activés lorsque l'EGF s'y lie. Les récepteurs activés stimulent leur propre internalisation et leur dégradation dans les lysosomes. L'EGF reste lié à l'EGFR une fois qu'il est endocytosé aux endosomes. Les EGFR activés stimulent leur propre ubiquitination, ce qui les dirige vers les vésicules lumineuses (voir ci-dessous) et ils ne sont donc pas recyclés vers la membrane plasmique. Cela supprime la portion de signalisation de la protéine du cytosol et empêche ainsi la stimulation continue de la croissance[19] — dans les cellules non stimulées par l'EGF, les EGFR ne sont pas liés à l'EGF et se recyclent donc seulement s'ils atteignent les endosomes[20]. La transferrine reste également associée à son récepteur, mais dans l'endosome acide, le fer est libéré de la transferrine, puis la transferrine sans fer (toujours liée au récepteur de la transferrine) revient de l'endosome précoce à la surface de la cellule, à la fois directement et par l'intermédiaire des endosomes de recyclage[21].
Le transport des endosomes tardifs vers les lysosomes est par essence unidirectionnel, puisqu'un endosome tardif est "consommé" dans le processus de fusion avec un lysosome. Par conséquent, les molécules solubles dans la lumière des endosomes auront tendance à se retrouver dans les lysosomes, à moins qu'elles ne soient récupérées d'une manière ou d'une autre. Les protéines transmembranaires peuvent être délivrées à la membrane périphérique ou à la lumière des lysosomes. Les protéines transmembranaires destinées à la lumière du lysosome sont triées dans les vésicules qui bourgeonnent à partir de la membrane périphérique dans les endosomes, un processus qui commence dans les premiers endosomes. Lorsque l'endosome est devenu un endosome/MVB tardif et qu'il fusionne avec un lysosome, les vésicules de la lumière sont acheminées vers la lumière du lysosome. Les protéines sont marquées pour cette voie par l'ajout d'ubiquitine[22]. Les complexes de tri endosomaux nécessaires au transport (ESCRT) reconnaissent cette ubiquitine et trient la protéine dans les vésicules lumineuses en formation[23]. Les molécules qui suivent ces voies comprennent les LDL et les hydrolases lysosomales délivrées par les récepteurs du mannose-6-phosphate. Ces molécules solubles restent dans les endosomes et sont donc délivrées aux lysosomes. De plus, les EGFR transmembranaires, liés à l'EGF, sont marqués à l'ubiquitine et sont donc triés en vésicules lumineuses par les ESCRT.
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