Chlorambucil

Le chlorambucil (chloraminophène) est un agent alkylant anticancéreux actif par voie orale. À partir des années 1950, le chlorambucil était le traitement de référence de la leucémie lymphoïde chronique avant l'arrivée de la fludarabine dans les années 1990. Cependant, il reste encore recommandé chez les patients de plus de 65 ans selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé ( HAS )^[4].

Chlorambucil
Identification
Nom UICPA	acide 4-{4-[bis(2-chloroéthyl)amino]phényl}butanoïque
No CAS	305-03-3
No ECHA	100.005.603
No CE	206-162-0
No RTECS	ES7525000
DrugBank	DB00291
PubChem	CID:2708, SID:11533216
ChEBI	28830
SMILES	O=C(O)CCCc1ccc(cc1)N(CCCl)CCCl PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19)
Propriétés chimiques
Formule	C14H19Cl2NO2  [Isomères]
Masse molaire[1]	304,212 ± 0,017 g/mol C 55,27 %, H 6,3 %, Cl 23,31 %, N 4,6 %, O 10,52 %,
Propriétés physiques
T° fusion	66,93 °C[2] 65 à 70 °C[3]
Précautions
SGH
Attention H301, H315, H319, H335 et H350 H301 : Toxique en cas d'ingestion H315 : Provoque une irritation cutanée H319 : Provoque une sévère irritation des yeux H335 : Peut irriter les voies respiratoires H350 : Peut provoquer le cancer (indiquer la voie d'exposition s'il est formellement prouvé qu'aucune autre voie d'exposition ne conduit au même danger)
Directive 67/548/EEC[3]
T Symboles : T : Toxique Phrases R : R25 : Toxique en cas d’ingestion. R45 : Peut provoquer le cancer. R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S53 : Éviter l’exposition - se procurer des instructions spéciales avant l’utilisation. Phrases R : 25, 36/37/38, 45, Phrases S : 26, 45, 53,
Transport
-    2811    Numéro ONU : 2811 : SOLIDE ORGANIQUE TOXIQUE, N.S.A. Classe : 6.1 Étiquette : 6.1 : Matières toxiques Emballage : Groupe d'emballage III : matières faiblement dangereuses.
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Historique

À la fin des années 1940, le chimiste anglais Alexander Haddow et son équipe entreprennent un ambitieux programme de synthèse et d'étude de composés anticancéreux. Le chlorambucil est l'un d'entre eux.

Mode d'action

Le chlorambucil est un agent anticancéreux cytostatique alkylant du groupe des moutardes à l'azote.

Il lie ensemble les guanines des chaînes ADN afin de former un pont interbrin, une liaison très stable empêchant la réplication de l'ADN. Ceci entraine la mort cellulaire programmée préférentielle des cellules cancéreuses.

Le chlorambucil possède également des propriétés immunosuppressives.

Indications

• Leucémie lymphoïde chronique
• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens
• Glomérulonéphrite chronique primitive à glomérules optiquement normaux avec syndrome néphrotique soit corticodépendant (seuil > 1 mg/kg de prednisone), soit corticoréfractaire
• Glomérulonéphrite chronique primitive extramembraneuse avec syndrome néphrotique

Effets indésirables

• Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours
• Aplasie médullaire, troubles hépatiques, gastro-intestinaux, dermatologiques
• Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive). Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes
• Hyperuricémie
• Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma)
• Nausées et vomissements peu sévères
• Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique^[5]

Limites

Une surexpression de métallothionéines (normalement observée après intoxication par un ou plusieurs métaux lourds) induit une résistance à un sous-ensemble de médicaments anticancéreux cliniquement importants, dont le chlorambucil (ainsi que le cisplatine (cis-diaminedichloroplatine(II)) et le melphalan)^[6], alors que le 5-fluorouracile ou la vincristine restent efficaces^[6].

Divers

Le chlorambucil fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)^[7].

En mai 2017, la Commission européenne a annoncé qu'elle ouvrirait une enquête sur les pratiques tarifaires excessives auxquelles se serait livré Aspen Pharma, le laboratoire commercialisant le chlorambucil, dont la boîte, en Angleterre en 2013, coûtait 40,51 livres sterling au lieu de 8,36 livres lorsqu’il était commercialisé par GSK^[8],[9].

Références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. (en) « Chlorambucil », sur NIST/WebBook, consulté le
3. Chlorambucil sur Sigma-Aldrich.
4. « HAS »
5. Site E-Vidal^{[réf. incomplète]}
6. A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer et JS Lazo ; Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs ; Science 1988/11/30: Vol. 241 no. 4874 pp. 1813-1815 DOI:10.1126/science.3175622 SL Kelley (Résumé)
7. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
8. « Medscape France - Informations & Ressources médicales pour médecins | Medscape France », sur francais.medscape.com (consulté le 3 juin 2018).
9. « Commission Européenne - COMMUNIQUES DE PRESSE - Communiqué de presse - Pratiques anticoncurrentielles: la Commission ouvre une procédure formelle d'examen sur les pratiques tarifaires d'Aspen Pharma concernant des médicaments contre le cancer », sur europa.eu (consulté le 3 juin 2018).

Voir aussi

Articles connexes

• Anticancéreux
• Cancérologie
• Médicament

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