gène de l'espèce Homo sapiens De Wikipédia, l'encyclopédie libre
Le répresseur transcriptionnel CTCF, également connu sous le nom de 11-zinc finger protein ou facteur CCCTC-binding est un facteur de transcription qui est codé par le gèneCTCF chez l'humain[5],[6]. CTCF est impliqué dans de nombreux processus cellulaires, notamment la régulation de la transcription, l’activité isolateur, la recombinaison V(D)J[7] et la régulation de l'architecture de la chromatine[8]. Son gène est le CTCF situé sur le Chromosome 16 humain.
CTCF fut à l'origine découvert comme régulateur négatif du gène c-myc chez le poulet. Cette protéine se révéla lier trois éléments répétés de la séquence cœur CCCTC régulièrement espaces et fut donc baptisé CCCTC binding factor[9].
Le rôle principal de CTCF est la régulation de la structure tridimensionnelle de la chromatine[8]. CTCF lie l'ADN en plusieurs endroits, formant ainsi des boucles dans la chromatine, et ancre l'ADN a des structures cellulaires telles que la lamina nucléaire[10]. CTCF définit également les limites entre la chromatine active et l'hétérochromatine.
Puisque la structure tridimensionnelle de l'ADN influence la régulation des gènes, l’activité de CTCF influence l'expression de ceux-ci. On pense que CTCF est un composant principal des isolateurs, des séquences qui bloquent l'interaction entre amplificateurs/enhancerspromoteurs. Il fut également démontré que la liaison de CTCF promeut et réprime l’expression génique. On ne sait pas si CTCF affecte l'expression génique seulement de par son activité de formation de boucles (looping), ou s'il possède quelque autre activité inconnue[8].
Il fut montré que la liaison de CTCF a de nombreux effets, qui sont énumérés ci-dessous. Dans chaque cas, on ne sait pas si CTCF cause ces effets directement ou indirectement (en particulier par le biais de son activité de formation de boucles).
Régulation transcriptionnelle
La protéine CTCF joue un rôle majeur dans la répression du gène insulin-like growth factor 2, en se liant aux régions régulatrices du gène H19 ainsi que DMR1 et MAR3[11],[12].
Isolation
La liaison aux séquences cibles par CTCF peut bloquer les interactions entre enhancers/amplificateurs et promoteurs, limitant donc l’activité des enhancers à certains domaines fonctionnels. Outre son activité enhancer-bloquante, CTCF peut également agir comme barrière dans la chromatine[13] en prévenant l’étendue des structures hétérochromatiniennes.
Régulation de l’architecture chromatinienne
CTCF se lie physiquement à lui-même formant ainsi un homodimère[14] ce qui déclenche la formation de boucles dans l'ADN lié[15]. CTCF apparait également fréquemment aux frontières de sections d'ADN lie a la lamina nucléaire[10]. Par utilisation de l'immunoprécipitation de chromatine (ChIP) suivie de ChIP-Seq, on montre que CTCF co-localise avec la cohésine à l’échelle du génome et affecte les mécanismes de régulation génique et la structure chromatinienne à un plus haut niveau d'organisation[16].
Régulation de l’épissage de l'ARN
Il fut démontré que la liaison par CTCF influence l’épissage de l'ARN messager[17].
CTCF se lie en moyenne à 55 000 sites dans 19 types cellulaires divers (12 normaux et 7 immortels) et au total 77 811 sites distincts dans les 19 types cellulaires[20].
La capacité de CTCF à se lier à de multiples séquences de par l'utilisation de diverses combinaisons de ses domaines en doigt de zinc lui ont valu le statut de “protéine multivalente” [5]. Plus de 30 000 sites de liaison ont été caractérisés pour CTCF[21]. Le génome humain contient entre 15 000 et 40 000 sites CTCF selon le type cellulaire, suggérant un rôle à grande échelle pour CTCF dans la régulation génique[13],[18],[22]. De plus, les sites de liaison de CTCF servent comme ancres au positionnement nucléosomal de telle manière que, en alignant les sites CTCF a divers signaux génomiques, de multiples nucléosomes flanquant peuvent être identifiés[13],[23]. Cependant, des études de cartographie du positionnement nucléosomal a haute résolution ont montré que les différences de liaison a CTCF entre divers types cellulaires pourraient être attribuées aux différences dans les localisations des nucléosomes[24].
CTCF s'auto-lie, formant ainsi des homodimères[14]. Cette propriété est une possibilité proposée de son mécanisme de formation de boucles.
Il fut également montre que CTCF interagit avec la protéine Y box binding protein[25]. CTCF co-localise également avec la cohésine, qui stabilise les boucles répressives organisées par CTCF[26].
Les sites de liaison CTCF résident dans l'ADN non codant. Leurs mutations sont souvent impliquées dans les cancers. Les sites de liaison CTCF persistants (résistants à l'inactivation du CTCF) présentent une charge mutationelle élevée dans 12 types de cancer[27],[28].
Lobanenkov VV, Nicolas RH, Adler VV, Paterson H, Klenova EM, Polotskaja AV, Goodwin GH, «A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene», Oncogene, vol.5, no12, , p.1743–53 (PMID2284094)
Guelen L, Pagie L, Brasset E, Meuleman W, Faza MB, Talhout W, Eussen BH, de Klein A, Wessels L, de Laat W, van Steensel B, «Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions», Nature, vol.453, no7197, , p.948–51 (PMID18463634, DOI10.1038/nature06947)
Dunn KL, Davie JR, «The many roles of the transcriptional regulator CTCF», Biochem. Cell Biol., vol.81, no3, , p.161–7 (PMID12897849, DOI10.1139/o03-052)
Cuddapah S, Jothi R, Schones DE, Roh TY, Cui K, Zhao K, «Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains», Genome Res., vol.19, no1, , p.24–32 (PMID19056695, PMCID2612964, DOI10.1101/gr.082800.108)
Lee BK, Iyer VR, «Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation», J. Biol. Chem., vol.287, no37, , p.30906–13 (PMID22952237, DOI10.1074/jbc.R111.324962)
Shukla S, Kavak E, Gregory M, Imashimizu M, Shutinoski B, Kashlev M, Oberdoerffer P, Sandberg R, Oberdoerffer S, «CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing», Nature, vol.479, no7371, , p.74–9 (PMID21964334, DOI10.1038/nature10442)
Kim TH, Abdullaev ZK, Smith AD, Ching KA, Loukinov DI, Green RD, Zhang MQ, Lobanenkov VV, Ren B, «Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome», Cell, vol.128, no6, , p.1231–45 (PMID17382889, PMCID2572726, DOI10.1016/j.cell.2006.12.048)
Bell AC, Felsenfeld G, «Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene», Nature, vol.405, no6785, , p.482–5 (PMID10839546, DOI10.1038/35013100)
Bao L, Zhou M, Cui Y, «CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators», Nucleic Acids Res., vol.36, noDatabase issue, , D83–7 (PMID17981843, PMCID2238977, DOI10.1093/nar/gkm875)
Xie X, Mikkelsen TS, Gnirke A, Lindblad-Toh K, Kellis M, Lander ES, «Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites», Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.104, no17, , p.7145–50 (PMID17442748, PMCID1852749, DOI10.1073/pnas.0701811104)
Fu Y, Sinha M, Peterson CL, Weng Z, «The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome», PLoS genetics, vol.4, no7, , e1000138 (PMID18654629, PMCID2453330, DOI10.1371/journal.pgen.1000138)
Chernukhin IV, Shamsuddin S, Robinson AF, Carne AF, Paul A, El-Kady AI, Lobanenkov VV, Klenova EM, «Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF», J. Biol. Chem., vol.275, no38, , p.29915–21 (PMID10906122, DOI10.1074/jbc.M001538200)
(en) Wenhan Chen, Yi C Zeng, Joanna Achinger-Kawecka, Elyssa Campbell, Alicia K Jones, Alastair G Stewart, Amanda Khoury, Susan J Clark, «Machine learning enables pan-cancer identification of mutational hotspots at persistent CTCF binding sites/», Nucleic Acids Research, vol.52, no14, , p.8086–8099 (DOI10.1093/nar/gkae530).
Ohlsson R, Renkawitz R, Lobanenkov V, «CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease», Trends Genet., vol.17, no9, , p.520–7 (PMID11525835, DOI10.1016/S0168-9525(01)02366-6)
Klenova EM, Morse HC, Ohlsson R, Lobanenkov VV, «The novel BORIS + CTCF gene family is uniquely involved in the epigenetics of normal biology and cancer», Semin. Cancer Biol., vol.12, no5, , p.399–414 (PMID12191639, DOI10.1016/S1044-579X(02)00060-3)
Recillas-Targa F, De La Rosa-Velázquez IA, Soto-Reyes E, Benítez-Bribiesca L, «Epigenetic boundaries of tumour suppressor gene promoters: the CTCF connection and its role in carcinogenesis», J. Cell. Mol. Med., vol.10, no3, , p.554–68 (PMID16989720, DOI10.1111/j.1582-4934.2006.tb00420.x)
Vostrov AA, Quitschke WW, «The zinc finger protein CTCF binds to the APBbeta domain of the amyloid beta-protein precursor promoter. Evidence for a role in transcriptional activation», J. Biol. Chem., vol.272, no52, , p.33353–9 (PMID9407128, DOI10.1074/jbc.272.52.33353)
Filippova GN, Lindblom A, Meincke LJ, Klenova EM, Neiman PE, Collins SJ, Doggett NA, Lobanenkov VV, «A widely expressed transcription factor with multiple DNA sequence specificity, CTCF, is localized at chromosome segment 16q22.1 within one of the smallest regions of overlap for common deletions in breast and prostate cancers», Genes Chromosomes Cancer, vol.22, no1, , p.26–36 (PMID9591631, DOI10.1002/(SICI)1098-2264(199805)22:1<26::AID-GCC4>3.0.CO;2-9)
Bell AC, West AG, Felsenfeld G, «The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators», Cell, vol.98, no3, , p.387–96 (PMID10458613, DOI10.1016/S0092-8674(00)81967-4)
Pérez-Juste G, García-Silva S, Aranda A, «An element in the region responsible for premature termination of transcription mediates repression of c-myc gene expression by thyroid hormone in neuroblastoma cells», J. Biol. Chem., vol.275, no2, , p.1307–14 (PMID10625678, DOI10.1074/jbc.275.2.1307)
Lutz M, Burke LJ, Barreto G, Goeman F, Greb H, Arnold R, Schultheiss H, Brehm A, Kouzarides T, Lobanenkov V, Renkawitz R, «Transcriptional repression by the insulator protein CTCF involves histone deacetylases», Nucleic Acids Res., vol.28, no8, , p.1707–13 (PMID10734189, PMCID102824, DOI10.1093/nar/28.8.1707)
Bell AC, Felsenfeld G, «Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene», Nature, vol.405, no6785, , p.482–5 (PMID10839546, DOI10.1038/35013100)
Chernukhin IV, Shamsuddin S, Robinson AF, Carne AF, Paul A, El-Kady AI, Lobanenkov VV, Klenova EM, «Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF», J. Biol. Chem., vol.275, no38, , p.29915–21 (PMID10906122, DOI10.1074/jbc.M001538200)
Chao W, Huynh KD, Spencer RJ, Davidow LS, Lee JT, «CTCF, a candidate trans-acting factor for X-inactivation choice», Science, vol.295, no5553, , p.345–7 (PMID11743158, DOI10.1126/science.1065982)
Dintilhac A, Bernués J, «HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences», J. Biol. Chem., vol.277, no9, , p.7021–8 (PMID11748221, DOI10.1074/jbc.M108417200)
Filippova GN, Qi CF, Ulmer JE, Moore JM, Ward MD, Hu YJ, Loukinov DI, Pugacheva EM, Klenova EM, Grundy PE, Feinberg AP, Cleton-Jansen AM, Moerland EW, Cornelisse CJ, Suzuki H, Komiya A, Lindblom A, Dorion-Bonnet F, Neiman PE, Morse HC 3rd, Collins SJ, Lobanenkov VV, «Tumor-associated zinc finger mutations in the CTCF transcription factor selectively alter tts DNA-binding specificity», Cancer Res., vol.62, no1, , p.48–52 (PMID11782357)
Kanduri M, Kanduri C, Mariano P, Vostrov AA, Quitschke W, Lobanenkov V, Ohlsson R, «Multiple nucleosome positioning sites regulate the CTCF-mediated insulator function of the H19 imprinting control region», Mol. Cell. Biol., vol.22, no10, , p.3339–44 (PMID11971967, PMCID133793, DOI10.1128/MCB.22.10.3339-3344.2002)
